Thèse ou mémoire avec insertion d'articles / La capacité des cellules à migrer à distance de leur lieu de production est un élément clé du développement embryonnaire du cerveau. A l'âge adulte, dans le système nerveux central, la migration cellulaire est associée aux niches neurogéniques de la zone sous ventriculaire et du gyrus dentelé. Certaines conditions pathologiques ou lésions cérébrales peuvent créer un environnement pouvant attirer les précurseurs neuronaux en dehors de leurs voies habituelles de migration vers le site de lésion. Finalement, des déficits en migration durant le développement peuvent entrainer l'apparition de pathologies se traduisant par une organisation non conventionnelle des réseaux neuronaux pouvant conduire entre autres à l'apparition de troubles cognitifs ou de symptômes épileptiques. La migration des cellules est guidée par un ensemble complexe de signaux moléculaires, d'interactions physiques et de gradients électriques. C'est l'intégration de ces signaux au niveau intracellulaire qui coordonne la réponse migratoire de la cellule en modulant par exemple le cytosquelette, divers organites tels que les mitochondries ou des mécanismes tels que l'autophagie. Au cours des travaux présentés dans cette thèse, j'ai utilisé comme modèle d'étude la migration des neuroblastes dans le courant migratoire rostral, qui achemine les précurseurs neuronaux depuis la zone sous ventriculaire jusqu'au bulbe olfactif où ils intègrent les réseaux neuronaux existants. Dans le premier chapitre, je me suis intéressé à la contribution du mécanisme d'autophagie dans le contrôle de la migration cellulaire. Nous avons montré que l'autophagie est nécessaire au maintien d'une migration normale et que ce mécanisme est régulé temporellement et spatialement durant la migration. Son activation est liée au niveau énergétique intracellulaire et passe par l'activation d'AMPK, qui est le senseur d'énergie majeur de la cellule. Dans un deuxième temps, je me suis intéressé à l'impact sur la migration cellulaire de mutations des cadhérines Fat4 et Dchs1 qui entrainent chez l'humain un phénotype d'hétérotopie neuronale périventriculaire. Grâce à l'utilisation de greffes de cellules progénitrices issues de cellules humaines pluripotentes induites (dont l'acronyme anglais est iPSC) j'ai pu confirmer un défaut de migration des cellules présentant des mutations pour l'une ou l'autre de ces protéines. Pour finir nous avons aussi pu montrer que ce défaut de migration est accompagné d'une dysfonction dans le flux d'autophagie et une diminution du nombre de lysosomes disponibles. / The ability of cell to migrate away from their sites of production is a major process during embryonic and postnatal brains development allowing for a correct positioning of cells. During adulthood, in the central nervous system, cell migration is still present and, under physiological conditions, is associated with neurogenic niches of the subventricular zone and the dentate gyrus. Some pathologies or brain damaged could de-route migratory neurons away from their normal paths of migration to lesions sites. It should be also mentioned that during embryonic development, migration-associated disorders could lead to brain malformation resulting in cognitive disorder or epilepsy. Migratory behaviors of cells is determined by a complex mixture of extrinsic molecular cues, physical scaffold, or electrical gradient. The integration of these signals at the cellular level creates a coordinated response of intracellular elements like cytoskeleton, mitochondria, or autophagy. In this work, I studied the role of autophagy in neuronal migration under physiological and pathological conditions by using a migration of neuroblasts from the subventricular zone to the olfactory bulb along the rostral migratory stream as model system. In the first chapter of my thesis, I studied the contribution of autophagy in the control of cell migration under physiological conditions. We showed that autophagy is spatially and temporally regulated in migrating neuroblasts and maintains a normal rate of migratory event. This process is controlled by intracellular ATP/ADP level via the activation of AMPK In the second part of this work, I focused on mutation for paired cadherins Fat4 and Dchs1 leading to periventricular neuronal heterotopia phenotypes in humans. By grafting in the pups with NPCs derived from human iPSC with mutation form Fat4 or Dchs1, I showed default of migration in vivo of NPCs with these two mutations. We also showed that these cells exhibit altered autophagy flux associated with a decreased in lysosomal vesicles.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:LAVAL/oai:corpus.ulaval.ca:20.500.11794/116403 |
| Date | 12 November 2023 |
| Creators | Bressan, Cédric |
| Contributors | Saghatelyan, Armen |
| Source Sets | Université Laval |
| Language | English |
| Detected Language | French |
| Type | COAR1_1::Texte::Thèse::Thèse de doctorat |
| Format | 1 ressource en ligne (xvii, 189 pages), application/pdf |
| Rights | http://purl.org/coar/access_right/c_abf2 |
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