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Étude moléculaire de la propagation de l’agrégation de l’alpha-synucléine dans un modèle transgénique de la maladie de Parkinson : impact de la surexpression de la beta-synucléine à l’aide de vecteurs viraux adéno-associés (AAV) / Molecular study of the propagation of the aggregation of alpha-synuclein in a transgenic model of Parkinson's disease : impact of the overexpression of beta-synuclein mediated by adeno-associated virus vectors (AAV)

L'agrégation de l'α-synucléine (α-syn) est au coeur du processus pathologique observé dans la maladie de Parkinson ou l'atrophie multi systèmatisée. La β-synucléine (β-syn) ressemble à l'α-syn mais pourrait avoir un rôle neuroprotecteur en inhibant l'agrégation de l'α- syn. Le but de cette thèse était de mettre en place et de tester chez la souris une stratégie thérapeutique visant à inhiber l'agrégation de l'α-syn en faisant exprimer la β-syn humaine via des vecteurs viraux adéno-associés (AAV). Nous avons d'abord caractérisé un modèle de synucléinopathie, la souris transgénique M83. Ces souris expriment l'α-syn humaine mutée en A53T, et développent une pathologie sévère associée à l'agrégation de l'α-syn. Nos résultats confirment le fait que l'agrégation de l'α-syn peut se propager à partir de l'injection périphérique de forme agrégée de la protéine, vers le système nerveux central. De plus, ils montrent que l'accumulation de l'α-syn pathologique chez la souris M83 malade dépend de l'inoculum utilisé pour accélérer leur pathologie et du niveau d'expression de l'α-syn mutée en A53T chez ces souris. Les essais de thérapie génique réalisés dans ce modèle M83 suggèrent que, quelle que soit la stratégie d'injection du vecteur AAV utilisée, la β-syn n'a pas eu d'effet protecteur détecté contre l'agrégation de l'α-syn. Une expression durable de la protéine β-syn humaine chez les souris M83 malades inoculées avec le vecteur AAV véhiculant le gène de la β-syn a pourtant été confirmée. Cependant, la β-syn pourrait s'être agrégée dans nos conditions expérimentales, comme cela a été précédemment décrit, ce qui pourrait peut-être expliquer l'absence d'effet protecteur détecté / The aggregation of α-synuclein (α-syn) is central in the pathological process observed in Parkinson’s disease or multiple system atrophy. Β synuclein (β-syn) shares some similarities with α-syn but may have a neuroprotective effect by inhibiting the aggregation of α-syn. The goal of this thesis was to develop and to test a therapeutical strategy potentially able to inhibit the aggregation of α-syn by expressing human β-syn using adeno-associated vectors (AAV). First, we characterized a model of synucleinopathy, the M83 transgenic mouse. These mice express the human A53T mutated α-syn and develop a severe disease associated with the aggregation of α-syn. Our results confirm the ability of the aggregation of α-syn to spread through the central nervous system following a peripheral injection of aggregates of α-syn. Furthermore, they show that the accumulation of pathological α-syn in sick M83 mice depends on the inoculum used to accelerate their disease and the expression level of human A53T mutated α-syn in these mice. Gene therapy trials realized in the M83 model suggest that, regardless the strategy used to inject AAV vector, β syn did not have a protective effect against the aggregation of α-syn. A lasting expression of the human β-syn protein was however detected in sick M83 mice injected with AAV vector carrying human β-syn gene. Nevertheless, β-syn could have aggregated in our specific experimental conditions, as this has already been described, which might explain the absence of protective effect detected

Identiferoai:union.ndltd.org:theses.fr/2018LYSE1071
Date03 May 2018
CreatorsSargent, Dorian
ContributorsLyon, Baron, Thierry, Betemps, Dominique
Source SetsDépôt national des thèses électroniques françaises
LanguageFrench
Detected LanguageFrench
TypeElectronic Thesis or Dissertation, Text

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