El
neuroblastoma
(NBL)
es
el
tumor
sólido
más
común
en
la
infancia
y
representa
un
10%
de
todas
las
muertes
pediátricas
por
cáncer.
Existen
varios
factores
de
riesgo
que
predicen
el
alcance
de
la
enfermedad,
tales
como
la
edad
en
el
momento
del
diagnóstico,
el
estadio,
alteraciones
cromosómicas
y
la
amplificación
del
oncogén
MYCN,
que
caracteriza
el
grupo
de
NBLs
más
agresivos
con
una
probabilidad
de
supervivencia
inferior
al
30%.
En
general,
los
tumores
MYCN
amplificados
desarrollan
resistencia
a
todas
las
modalidades
de
tratamiento
y
muestran
una
alta
capacidad
metastática.
Estas
propiedades
han
sido
atribuidas
a
alteraciones
en
la
maquinaria
apoptótica,
ya
sea
por
silenciamiento
de
componentes
de
la
vía
extrínseca
(como
caspasa-‐8)
o
por
sobreexpresión
de
reguladores
anti-‐apoptóticos
(como
BCL-‐2,
MCL-‐1
o
c-‐
FLIP).
Hasta
hoy
se
sabe
muy
poco
de
la
implicación
de
los
receptores
de
muerte
y
sus
antagonistas
en
NBL.
En
esta
tesis
se
analizaron
los
niveles
de
expresión
de
varios
antagonistas
de
receptores
de
muerte
en
múltiples
bases
de
datos
de
NBL
humano.
Nuestro
trabajo
muestra
que
la
expresión
de
Lifeguard
(LFG/FAIM2/NMP35)
se
ve
disminuida
en
los
tumores
más
agresivos
y
que
bajos
niveles
de
LFG
correlacionan
con
una
peor
supervivencia
del
paciente.
Curiosamente,
aunque
LFG
fue
inicialmente
caracterizada
como
una
proteína
anti-‐
apoptótica,
nosotros
describimos
una
nueva
asociación
de
esta
proteína
con
la
diferenciación
del
NBL.
Asimismo,
la
represión
de
LFG
resultó
en
una
reducción
de
la
adhesión
celular,
una
mayor
habilidad
de
formar
de
esferas
y
un
aumento
en
la
capacidad
de
migración
de
las
células,
confiriéndoles
una
mayor
capacidad
metastática
que
pudo
ser
confirmada
en
experimentos
in
vivo.
Además,
descubrimos
que
la
expresión
de
LFG
estaba
directamente
reprimida
por
MYCN
a
nivel
transcripcional.
Por
tanto,
nuestros
datos
respaldan
una
nueva
función
para
una
diana
de
MYCN
antes
desconocida
y
proporcionan
una
nueva
conexión
entre
la
sobreexpresión
de
MYCN
y
la
mayor
capacidad
metastática
del
NBL. / Neuroblastoma
(NBL)
is
the
most
common
solid
tumor
in
infants
and
accounts
for
10%
of
all
pediatric
cancer
deaths.
Several
risk
factors
predict
NBL
outcome,
such
as
age
at
time
of
diagnosis,
stage,
chromosome
alterations,
and
amplification
of
the
oncogene
MYCN,
which
characterizes
the
subset
of
the
most
aggressive
neuroblastomas
with
an
overall
survival
below
30%.
MYCN-‐amplified
tumors
develop
resistance
against
all
treatment
modalities
and
show
a
high
metastatic
capacity.
These
properties
have
been
linked
to
alterations
in
the
apoptotic
machinery,
either
by
silencing
components
of
the
extrinsic
apoptotic
pathway
(e.g.
caspase-‐8)
or
by
overexpression
of
anti-‐apoptotic
regulators
(e.g.
BCL-‐2,
MCL-‐1
or
c-‐FLIP).
Very
little
is
known
on
the
implication
of
death
receptors
and
their
antagonists
in
NBL.
In
this
thesis,
the
expression
levels
of
several
death
receptor
antagonists
were
analyzed
in
multiple
human
NBL
data
sets.
We
report
that
Lifeguard
(LFG/FAIM2/NMP35)
is
downregulated
in
the
most
aggressive
tumors
and
that
low
LFG
levels
correlate
with
poor
patient
survival.
Intriguingly,
although
LFG
has
been
initially
characterized
as
an
anti-‐apoptotic
protein,
we
have
found
a
new
association
with
NBL
differentiation.
Moreover,
LFG
repression
resulted
in
reduced
cell
adhesion,
increased
sphere
growth
and
enhanced
migration,
thus
conferring
a
higher
metastatic
capacity
to
NBL
cells
that
was
confirmed
in
vivo.
Furthermore,
LFG
expression
was
found
to
be
directly
repressed
by
MYCN
at
the
transcriptional
level.
Our
data,
which
support
a
new
functional
role
for
a
hitherto
undiscovered
MYCN
target,
provide
a
new
link
between
MYCN
overexpression
and
increased
NBL
metastatic
properties.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:TDX_UAB/oai:www.tdx.cat:10803/285561 |
| Date | 07 November 2014 |
| Creators | Planells Ferrer, Laura |
| Contributors | Comella i Carnicé, Joan Xavier, 1963-, Moubarak, Rana S., Segura Ginard, Miguel Francisco, Universitat Autònoma de Barcelona. Institut de Neurociències |
| Publisher | Universitat Autònoma de Barcelona |
| Source Sets | Universitat Autònoma de Barcelona |
| Language | English |
| Detected Language | Spanish |
| Type | info:eu-repo/semantics/doctoralThesis, info:eu-repo/semantics/publishedVersion |
| Format | 205 p., application/pdf |
| Source | TDX (Tesis Doctorals en Xarxa) |
| Rights | L'accés als continguts d'aquesta tesi queda condicionat a l'acceptació de les condicions d'ús establertes per la següent llicència Creative Commons: http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/3.0/es/, info:eu-repo/semantics/openAccess |
Page generated in 0.0031 seconds