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Previous issue date: 2015-03-23 / Biomolecular recognition processes are intrinsically related to protein flexibility. To understand how ligands interact with its partners, how proteins can cooperate with each other, or why aggregation process occurs, are particularly important, not only to biophysics, but also in the rational drug design process. X-ray crystallography, nuclear magnetic resonance, and molecular dynamics simulations are broadcasted approaches used to try to comprehend flexibility in biological macromolecules, although, this is not an easy task. This Ph.D. thesis will discuss the role of the flexibility using two different systems, (i) Mycobacterium tuberculosis EPSP synthase and (ii) Calmodulin from Mus musculus. Our main goal with this first system was to analyse in detail the structural information of the EPSP synthase, using molecular dynamics simulation. As a result, we have hypothesised how EPSP synthase flexibility could affect its activity, as well as its implications in the process of molecular docking experiments. Calmodulin project was developed during a ten month internship at the University of Cambridge. Our main goal was to study the influence of peptide mutated sequences in the process of molecular recognition, using nuclear magnetic resonance and isothermal titration calorimetry. As a product of this work, we have observed the impact of the linker domain to the peptide recognition, as well as, we have presented the importance of the entropy? enthalpy balance in the association with Calmodulin. / O reconhecimento biomolecular est? diretamente ligado ? capacidade de uma prote?na a suportar mudan?as conformacionais, ou seja sua plasticidade. Compreender como ocorre a associa??o de ligantes com seus receptores, como prote?nas se interrelacionam, porque ocorrem os processos de agrega??o, s?o de extrema import?ncia, n?o apenas para a ?rea da biof?sica, como tamb?m para o desenho racional de f?rmacos. T?cnica como cristalografia por difra??o de raios X, resson?ncia magn?tica nuclear e din?mica molecular, s?o algumas das principais abordagens para o estudo da flexibilidade em macromol?culas biol?gicas. No entanto, esta n?o ? uma tarefa simples. Esta tese de doutorado versar? sobre o papel da flexibilidade em dois sistemas distintos, (i) a enzima EPSP sintase de Mycobacterium tuberculosis e (ii) a prote?na Calmodulina de Mus musculus. A Parte 1 trar? como modelo de estudo a enzima EPSP sintase de Mycobacterium tuberculosis. O nosso objetivo com esta parte foi analisar em detalhes as informa??es estruturais desta enzima, por meio da t?cnica de din?mica molecular. Como resultados, propomos como a flexibilidade pode atuar na modula??o da atividade enzim?tica, a hip?tese dos cinco m?nimos locais de energia, bem como, suas implica??es para o processo de docagem molecular a partir de uma estrutura. A Parte 2 foi desenvolvida durante o per?odo de doutorado sandu?che e teve como alvo a prote?na Calmodulina de Mus musculus. O objetivo na Parte 2 desta tese foi estudar a influ?ncia de muta??es no processo de reconhecimento molecular com a Calmodulina, por meio das t?cnicas de resson?ncia magn?tica nuclear e calorimetria por titula??o isot?rmica. Como resultados, observamos a influ?ncia da regi?o de dobradi?a para o reconhecimento dos pept?deos avaliados, bem como, um processo de balan?o entr?pico?ent?lpico na associa??o destas mol?culas.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:IBICT/oai:tede2.pucrs.br:tede/6209 |
| Date | 23 March 2015 |
| Creators | Timmers, Lu?s Fernando Saraiva Macedo |
| Contributors | Souza, Osmar Norberto de |
| Publisher | Pontif?cia Universidade Cat?lica do Rio Grande do Sul, Programa de P?s-Gradua??o em Biologia Celular e Molecular, PUCRS, Brasil, Faculdade de Bioci?ncias |
| Source Sets | IBICT Brazilian ETDs |
| Language | Portuguese |
| Detected Language | English |
| Type | info:eu-repo/semantics/publishedVersion, info:eu-repo/semantics/doctoralThesis |
| Format | application/pdf |
| Source | reponame:Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da PUC_RS, instname:Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul, instacron:PUC_RS |
| Rights | info:eu-repo/semantics/openAccess |
| Relation | 8198246930096637360, 600, 600, 600, 36528317262667714, -3439178843068202161 |
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