La vasodilatación arterial sistémica, especialmente en la circulación mesentérica, es el mecanismo inicial responsable de las alteraciones hemodinámicas asociadas a la hipertensión portal. Esta vasodilatación arterial, contribuye de manera evidente a las complicaciones de la hipertensión portal, como la hemorragia por varices esofágicas, la ascitis, el síndrome hepatorenal o la encefalopatía hepática. Debido a la gravedad de estas complicaciones, la hipertensión portal representa la primera causa de muerte y de trasplante en pacientes con cirrosis. Muchos factores con actividad vasodilatadora han sido objeto de estudio por su potencial papel en desarrollo de la vasodilatación arterial asociada a la hipertensión portal, pero el óxido nítrico, un potente vasodilatador endógeno, es considerado como el principal mediador de esta alteración vascular. Con el objetivo de determinar nuevos mecanismos implicados en la alteración vascular asplácnica de la hipertensión portal experimental, se realizó un estudio de expresión génica diferencial con muestras de arteria mesentérica superior (SMA) de ratas con hipertensión portal y ratas control (Coll, et al; JHepatol 08). Por un lado, se utilizó un modelo experimental en rata (14 días post¬ligadura de la vena porta), el cual reproduce todas las alteraciones hemodinámicas que se observa en pacientes con hipertensión portal, y por otro lado, el estudio de expresión diferencial se llevo a cabo con microarrays de DNA. De esta manera se evaluaron las alteraciones de expresión génica que tenían lugar en las SMA de estos animales desde los estadios más tempranos hasta la instauración de la hipertensión portal experimental. Este primer estudio reveló un incremento inicial (1 hora post¬ligadura) en la producción de RNA mensajeros de más de 50 genes relacionados con la neurogénesis y la neurotransmisión, especialmente adrenérgica, seguido de una intensa inhibición a los 14 días post¬ligadura. Esta inhibición de la producción de RNA mensajeros se acompañaba de una reducción del nivel de proteínas implicadas en la biosíntesis de noradrenalina: tirosina hidroxilasa (Th) y dopamina β¬hidroxilasa (Dbh) así como de la proteína asociada al sinaptosoma (Snap¬25) responsable de la exocitosis del mismo neurotransmisor. En un segundo trabajo (Coll, et al; Liver Int, 09), se determinó que la inhibición de la producción de proteínas relacionadas con el sistema adrenérgico (Th, Dbh i Snap25), que habíamos detectado en el tronco principal de la arteria mesentérica, también tenía lugar en las arterias mesentéricas de resistencia de ratas con hipertensión portal. Este estudio también demostró, por hibridación in situ del RNA mensajero de Th, que la síntesis de estas proteínas se produce en el ganglio mesentérico superior así como en la parte proximal (del origen aórtico) de los paquetes axonales peri¬SMA. Finalmente, el resultado más relevante de este trabajo es la determinación de una atrofia muy importante de la inervación simpática de las SMA en ratas con hipertensión portal. Esta regresión simpática se correlaciona de forma positiva con el desarrollo de de las manifestaciones hemodinámicas de la hipertensión portal experimental. La atrofia de la inervación simpática de la vasculatura mesentérica de ratas con hipertensión portal confiere una nueva diana terapéutica de la vasodilatación esplácnica asociada a la hipertensión portal. Con la hipótesis de que un tratamiento dirigido a revertir el déficit simpático podría mejorar el trastorno vascular de esta fisiopatología, se evaluó el efecto de un fármaco pro¬adrenérgico en ratas con hipertensión portal. L¬threo¬3,4¬dihidroxifenilserina (L¬Dops, Droxidopa) es un aminoácido sintético que con la presencia de la enzima L¬aromático aminoácido descarboxilasa (LAAAD), se convierte en noradrenalina (NA). Este fármaco permite mejorar los síntomas de la hipotensión ortostática a pacientes con Insuficiencia Autonómica Pura (PAF). La enfermedad de PAF, que implica la pérdida de neuronas post¬ganglionares simpáticas, presenta una cierta similitud con la atrofia simpática observada en ratas con hipertensión portal. Debido a que comercialmente sólo la forma racémica del compuesto (D,L¬threo¬Dops) está disponible, se determinó el efecto de esta mezcla racémica en los parámetros hemodinámicos de ratas con hipertensión portal . El resultado más destacado de este trabajo es el aumento significativo de la presión arterial media (15%) de las ratas con hipertensión portal secundaria a la administración endovenosa de la mescla racémica. En conclusión, la atrofia de la innervación simpática determinada en la vasculatura mesentérica de ratas con hipertensión portal podría contribuir a la vasodilatación esplacnica asociada a esta fisiopatología, sugiriendo una nueva diana terapéutica para el tratamiento de la hipertensión portal.
Identifer | oai:union.ndltd.org:TDX_UAB/oai:www.tdx.cat:10803/3629 |
Date | 10 February 2010 |
Creators | Coll Loperena, Mar |
Contributors | Genescà Ferrer, Joan, Martell Pérez-Alcalde, Maria, Ariño Carmona, Joaquín, Universitat Autònoma de Barcelona. Departament de Bioquímica i Biologia Molecular |
Publisher | Universitat Autònoma de Barcelona |
Source Sets | Universitat Autònoma de Barcelona |
Language | Catalan |
Detected Language | Spanish |
Type | info:eu-repo/semantics/doctoralThesis, info:eu-repo/semantics/publishedVersion |
Format | application/pdf |
Source | TDX (Tesis Doctorals en Xarxa) |
Rights | info:eu-repo/semantics/openAccess, ADVERTIMENT. L'accés als continguts d'aquesta tesi doctoral i la seva utilització ha de respectar els drets de la persona autora. Pot ser utilitzada per a consulta o estudi personal, així com en activitats o materials d'investigació i docència en els termes establerts a l'art. 32 del Text Refós de la Llei de Propietat Intel·lectual (RDL 1/1996). Per altres utilitzacions es requereix l'autorització prèvia i expressa de la persona autora. En qualsevol cas, en la utilització dels seus continguts caldrà indicar de forma clara el nom i cognoms de la persona autora i el títol de la tesi doctoral. No s'autoritza la seva reproducció o altres formes d'explotació efectuades amb finalitats de lucre ni la seva comunicació pública des d'un lloc aliè al servei TDX. Tampoc s'autoritza la presentació del seu contingut en una finestra o marc aliè a TDX (framing). Aquesta reserva de drets afecta tant als continguts de la tesi com als seus resums i índexs. |
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