Les analogues nucléosidiques sont des antimétabolites utilisés depuis longtemps dans le traitement de plusieurs cancers. Due aux similarités de leurs structures chimiques à celles des nucléosides, ils sont assimilés, métabolisés et incorporés à l’ADN comme les nucléosides. Pourtant, quelques remplacements d’atomes dans leurs structures provoquent l’arrêt de la synthèse de l’ADN. Parmi les analogues nucléosidiques les plus utilisés dans la clinique, on retrouve la cytarabine et la gemcitabine, le premier étant important dans les traitements des cancers hématopoïétiques, tandis que le dernier est plus utilisé dans le traitement des tumeurs solides. La cytarabine a été utilisée dans le traitement de la leucémie myéloïde chronique (LMC) en combinaison avec l’interféron jusqu’en 2001, lorsqu’on a approuvé l’inhibiteur de kinase imatinib comme première ligne de traitement pour cette maladie. L’imatinib se lie au site ATP de la protéine BCR-ABL, qui provient d’une translocation entre deux gènes, et leur présence dans les cellules leucémiques caractérise la Leucémie myéloïde chronique. Environ 80% des patients répondent très bien au traitement avec l’imatinib, mais 20% développent de la résistance ou de l’intolérance après quelques années de traitement. Pour ces patients, quelques thérapies alternatives sont à l’étude, comme par exemple, l’utilisation de la cytarabine en combinaison avec l’imatinib. On a travaillé sur l’hypothèse que les inhibiteurs de kinase interfèrent dans le transport des analogues nucléosidiques. Les objectifs de cette étude était de 1) mesurer l’assimilation des analogues nucléosidiques en présence des inhibiteurs de kinases, 2) vérifier si ces derniers ont un rôle dans le transport et la cytotoxicité des analogues nucléosidiques et 3) démontrer qu’une thérapie utilisant ces deux médicaments de façon successive peut être plus efficace qu’un traitement qui les utilise simultanément. Pour ce faire, on a mesuré l’assimilation des nucléosides et des analogues nucléosidiques en utilisant la [3H] thymidine et la [3H] gemcitabine et on a utilisé la méthode d’effet de proximité pour vérifier l’effet de l’inhibiteur de kinase nilotinib sur la cytotoxicité des cellules. Nos résultats ont montré que les inhibiteurs de kinases bloquent l’assimilation des nucléosides et analogues nucléosidiques. Les inhibiteurs de kinases utilisés dans le traitement de la LCM, l’imatinib et surtout le nilotinib, protègent les cellules de la cytotoxicité de l’analogue nucléosidique gemcitabine lorsqu’on les utilise simultanément, mais ils peuvent aussi augmenter la cytotoxicité de la gemcitabine après un traitement successif de l’analogue nucléosidique suivi de l’inhibiteur de kinase nilotinib
| Identifer | oai:union.ndltd.org:LACETR/oai:collectionscanada.gc.ca:QQLA.2013/28970 |
| Date | 04 1900 |
| Creators | Naud, Josy Baldaheani |
| Contributors | de Campos Lima, Pedro Otavio, de Campos Lima, Pedro Otavio |
| Publisher | Université Laval |
| Source Sets | Library and Archives Canada ETDs Repository / Centre d'archives des thèses électroniques de Bibliothèque et Archives Canada |
| Language | French |
| Detected Language | French |
| Type | Electronic Thesis or Dissertation |
| Format | application/pdf |
| Rights | © Josy Baldaheani Naud, 2013 |
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