La caractérisation moléculaire multidimensionnelle des tumeurs et des tumeurs gliales en particulier est une étape importante pour l’identification de biomarqueurs (diagnostique, pronostique, théranostique et/ou de prédisposition), pour l’identification de cibles thérapeutiques et pour une meilleure compréhension de l’oncogénèse moléculaire.Nos travaux ont permis de confirmer et de consolider certaines données de la littérature comme par exemple : (i) la valeur pronostique favorable de la codélétion 1p/19q, (ii) la valeur pronostique favorable de la mutation IDH, (iii) le caractère mutuellement exclusive des mutations TP53 et de la codélétion 1p/19q et (iv) la rareté des altérations génétiques du PDGFRA dans les gliomes de bas grade (GDBG). De manière plus originale, nous avons identifié plusieurs sous-groupes génomiques de GDBG pertinents sur le plan clinico-biologique, notamment au sein des GDBG non 1p/19q codélétés : (i) 19q-délété ; (ii) 11p-délété, (iii) 7-gagné, (iv) 19-gagné et (v) inclassés. La perte du bras chromosomique 19q annule la valeur pronostique favorable de la mutation IDH dans les GDBG non 1p/19q codélétés. Nous avons également identifié des mutations géniques originales dans les GDBG (i.e. mutation TEP1 et RNF40) qui renforcent le rôle des télomères et du remodelage de la chromatine au sein des GDBG.Enfin, nous nous sommes concentrés sur la caractérisation des GDBG 11p-délétés qui sont de phénotype majoritairement astrocytaire et de moins bon pronostic. Ces GDBG surexpriment des gènes des cellules immunitaires (les GIM -Glioma infiltrating microglia-, les macrophages de type 1, les macrophages de type 2) et sont infiltrés par des cellules macrophagiques et microgliales. Ce microenvironnement dérégulé peut constituer une cible thérapeutique au sein des GDBG 11p-délétés. En conclusion, nos travaux participent à la dissection clinico-moléculaire des GDBG et à préciser la biologie d’un sous-type de GDBG caractérisé la perte du bras chromosomique 11p. / Multildimensional molecular characterization of tumors and more specifically of gliomas is of pivotal importance to identify: (i) new biomarkers (i.e. diagnostic, prognostic, theranostic or predisposing), (ii) new therapeutic targets and (iii) to improve our understanding of molecular oncogenesis.Our work has confirmed and consolidated previous data published in the literature, for example that: (i) 1p/19q co-deletion is associated with better prognosis, (ii) IDH mutation is associated with better prognosis, (iii) TP53 mutations and 1p/19q codeletion are mutually exclusive and (iv) PDGFRA is rarely altered, at genomic level, in low-grade gliomas (LGG).More originally, we have identified several genomic groups, with clinical and biological relevances, in LGG and more specifically in LGG without 1p/19q co-deletion: (i) 19q-deleted, (ii) 11p-deleted, (iii) 7-gained, (iv) 19-gained and (v) unclassified. Interestingly, 19q deletion abrogates the positive prognostic value of IDH mutation in LGG without 1p/19q codeletion.We have also identified new recurrent somatic gene mutations in LGG (i.e. TEP1 and RNF40 mutations), supporting the critical role of telomeres and chromatin remodelling in LGG.Finally, we have characterized further 11p-deleted LGG that exhibit mostly astrocytic phenotype and poor prognosis. This subgroup includes LGG overexpressing genes of inflammatory/immune cells (GIM -Glioma infiltrating microglia-, M1 macrophages and M2 macrophages) and infiltrated by macrophagic/microglial cells. This peculiar microenvironment detected in 11p-deleted LGG might be used as a therapeutic target. In conclusion, our work participates to characterize clinico-biological portrait of LGG and to describe a singular genomic subgroup of LGG characterized by 11p loss.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:theses.fr/2014PA11T011 |
| Date | 10 March 2014 |
| Creators | Alentorn, Agusti |
| Contributors | Paris 11, Delattre, Jean-Yves, Idbaih, Ahmed |
| Source Sets | Dépôt national des thèses électroniques françaises |
| Language | French |
| Detected Language | French |
| Type | Electronic Thesis or Dissertation, Text, Image, StillImage |
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