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Previous issue date: 2012-08-03 / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior / Previous studies have shown that the 2-nitrate-1,3-dibuthoxypropan (NDBP), an
organic nitrate synthesized from glycerin, induced vasorelaxation in mesenteric artery
of rats through activation of the NO-cGMP-PKG pathway and K+ channels, in
addition, caused hypotension and bradycardia in normotensive conscious rats. The
current research aimed to investigate the effects of the NDBP on cardiovascular
system in rats, evaluating the NO release in rat smooth muscle cell culture, the ability
of NDBP to induce tolerance to vasodilatation and the effect of the acute
administration of the compound on autonomic control of blood pressure and heart
rate of normotensive and hypertensive rats, using in vitro and in vivo approaches. For
biochemical determination aortic rat smooth muscle cell culture (ARSMC) was used
and the pharmacological experiments were developed using Wistar rats or
spontaneously hypertensive (SHR) and normotensive Wistar Kyoto (WKY) rats. The
NDBP caused concentration-dependent increases in NO levels in ARSMC. In
addition, NDBP produced no change in the vasorelaxation induced by the NDBP
when the rings were pre-incubated with the NDBP (10 μM or 100 μM), suggesting
that the NDBP did not induce tolerance. In vivo experiments, SHR rats were
significantly hypertensive compared with WKY rats. The acute administration of the
NDBP (1, 5, 10, 15 and 20 mg/kg, i.v.) caused a biphasic response: hypotension and
bradycardia followed by hypertension and tachycardia in WKY and SHR rats. The
blockade of muscarinic receptors with atropine (2 mg/kg) blunted the bradycardia
induced by NDBP (15 mg/kg) and reduced the hypotension in WKY and SHR.
However, the pressor response to the compound was potentiated. Furthermore,
vagotomy almost abolished the bradycardia in WKY and SHR. Moreover,
hexamethonium (30 mg/kg), a nicotinic ganglionic blocker, reduced both bradycardia
and pressor response in WKY and SHR. The administration of methylene blue
(4 mg/kg), a soluble guanylyl cyclase (sGC) blocker, attenuated the hypotension and
bradycardia induced by the NDBP (15 mg/kg) in WKY. Similar event occurred in SHR
animals. In conclusion, the NDBP releases NO in ARSMC, and was unable to induce
tolerance to its vasorelaxant effect, however, the cardiovascular effects of NDBP are
mainly mediated by the central action of the compound, resulting in changes on
autonomic function of spontaneously hypertensive and normotensive rats. / Relatos prévios demonstraram que o 2-nitrato-1,3-dibutoxipropano (NDBP), um
nitrato orgânico sintetizado a partir da glicerina, induziu vasodilatação em anéis de
artéria mesentérica cranial isolada de rato mediante a ativação da via NO-GMPc-
PKG, bem como dos canais para K+ e, adicionalmente, causou hipotensão e
bradicardia em ratos normotensos não-anestesiados. O estudo atual teve como
objetivo investigar os efeitos do NDBP sobre o sistema cardiovascular em ratos,
avaliando a liberação de NO eliciada pelo NDBP em células musculares lisas
vasculares, a capacidade do NDBP induzir tolerância ao vasorrelaxamento e o efeito
da administração aguda do composto sobre o controle autonômico de animais
normotensos e hipertensos, por meio de abordagens in vitro e in vivo. Nos
experimentos bioquímicos foi utilizada a cultura de células musculares lisas de aorta
de rato (CMLAR) e, nos experimentos farmacológicos foram utilizados ratos Wistar
ou ratos espontaneamente hipertensos (SHR) e normotensos Wistar Kyoto (WKY).
Foi observado que o NDBP causou um aumento concentração-dependente nos
níveis de NO em CMLAR. Além disso, não houve alteração no efeito vasodilatador
do NDBP quando os anéis de artéria mesentérica foram previamente expostos ao
NDBP, nas concentrações de 10 μM ou 100 μM, sugerindo que o nitrato orgânico em
estudo não induziu tolerância. Nos experimentos in vivo, foi constatado que a
pressão média basal dos animais espontaneamente hipertensos foi
significantemente maior que a do grupo normotenso. A administração aguda do
NDBP (1, 5, 10, 15 e 20 mg/kg, i.v.) induziu uma resposta bifásica: hipotensão e
bradicardia seguidas de hipertensão e taquicardia, em ratos SHR e WKY. O bloqueio
dos receptores muscarínicos pela atropina (2 mg/kg) atenuou a bradicardia induzida
pelo NDBP (15 mg/kg), reduzindo também a hipotensão em WKY e SHR. Entretanto,
a resposta pressora ao composto foi potencializada. A secção bilateral do nervo
vago praticamente aboliu a bradicardia em WKY e SHR. Adicionalmente o
hexametônio (30 mg/kg), um bloqueador nicotínico ganglionar, reduziu tanto a
bradicardia quanto a resposta pressora em ambos os grupos. A administração do
azul de metileno (4 mg/kg), um bloqueador da ciclase de guanilil solúvel (CGs),
atenuou as repostas hipotensora e bradicárdica induzida pelo NDBP (15 mg/kg) em
ratos WKY. Evento similar aconteceu nos animais SHR. Esses resultados sugerem
que o NDBP libera NO em CMLAR, sendo incapaz de induzir tolerância ao seu efeito
vasorrelaxante, entretanto, os efeitos cardiovasculares do NDBP são mediados,
principalmente, pela ação central do composto, resultando em alterações na função
autonômica de ratos normotensos e espontaneamente hipertensos.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:IBICT/oai:tede.biblioteca.ufpb.br:tede/6741 |
| Date | 03 August 2012 |
| Creators | Silva, Maria do Socorro de França |
| Contributors | Braga, Valdir de Andrade |
| Publisher | Universidade Federal da Paraíba, Programa de Pós Graduação em Produtos Naturais e Sintéticos Bioativos, UFPB, BR, Farmacologia |
| Source Sets | IBICT Brazilian ETDs |
| Language | Portuguese |
| Detected Language | Portuguese |
| Type | info:eu-repo/semantics/publishedVersion, info:eu-repo/semantics/doctoralThesis |
| Format | application/pdf |
| Source | reponame:Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da UFPB, instname:Universidade Federal da Paraíba, instacron:UFPB |
| Rights | info:eu-repo/semantics/openAccess |
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