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Previous issue date: 2010 / Faculdade de Amparo à Ciência e Tecnologia do Estado de Pernambuco / A inflamação é uma resposta benéfica do organismo, entretanto quando o
processo é persistente e torna-se um evento crônico tem sido sugerido pela
literatura como um fator comum na susceptibilidade de muitas doenças
crônicas, incluindo asma, doença de Alzheimer, doenças cardiovasculares,
diabetes mellitus tipo 2 e o Câncer. Este último, por sua vez, é uma das causas
líderes de morte no mundo. Segundo a Organização Mundial de Saúde (OMS),
a doença matou cerca de 8 milhões de pessoas em 2007. O desenvolvimento
de novos protótipos a fármacos que atuam não pela inibição de enzimas,
proteínas ou cascatas de sinalização celular, mas sim pela modulação das
atividades dos alvos biológicos é uma estratégia promissora. A Talidomida é
um destes fármacos reconhecidamente com ação imuno-moduladora e
inúmeras pesquisas são atualmente desenvolvidas com este fármaco para
obtenção de análogos com características farmacodinâmicas e farmcocinéticas
superiores. Este trabalho apresenta síntese e caracterização de vinte e um
inéditos protótipos a fármacos anticâncer, análogos da Talidomida. Foram
sintetizadas quatro séries químicas, ésteres, amidas, hidrazidas e N-acilhidrazonas
através de métodos reacionais simples e que forneceram bons
rendimentos (45% a 75%). Para cada série foi necessária apenas uma etapa
reacional e purificação através de recristalização ou coluna cromatográfica
(ésteres). A série da N-acil-hidrazona apresentou em média os menores
rendimentos, inicialmente, devido aos métodos reacionais utilizados baseados
na literatura. Esses foram otimizados até a obtenção das ótimas condições
reacionais para condensação das hidrazidas deste projeto com os aldeídos
aromáticos. Após a caracterização os compostos foram submetidos aos
estudos biológicos. Nenhum composto apresentou atividade anti-proliferativa
frente a linhagens de células tumorais in vitro. Contudo, sugere-se que em
modelos in vivo tais compostos apresentem excelentes perfis, pois a própria
Talidomida é utilizada na clínica (in vivo). Contudo, em estudos para avaliar a
capacidade de inibir o fator de necrose tumoral alfa (TNF-α) e a interleucina um
beta (1IL-1β) a maioria dos compostos apresentou atividade maior que a
Talidomida. A série mais robusta, do ponto de vista da química, a N-acilhidrazonas,
foi selecionada para um estudo preliminar do mecanismo ação.
Três compostos, dos nove testados, apresentaram bons perfis de inibição do
TNF- α, com destaque para um deles que apresentou um ótimo percentual de
inibição de TNF-α, em torno de 13% (enquanto que a droga padrão Revlimide
inibiu 14%, a 100 μM). As diferenças observadas nas atividades dos compostos
sintetizados abrem perspectivas para estudos de relação estrutura atividade de
um promissor novo grupo de moléculas candidatas a protótipos de fármacos
anti-tumorais
| Identifer | oai:union.ndltd.org:IBICT/oai:repositorio.ufpe.br:123456789/9259 |
| Date | 31 January 2010 |
| Creators | Cunha Duarte Coêlho, Lucas |
| Contributors | Cristina Lima Leite, Ana |
| Publisher | Universidade Federal de Pernambuco |
| Source Sets | IBICT Brazilian ETDs |
| Language | Portuguese |
| Detected Language | Portuguese |
| Type | info:eu-repo/semantics/publishedVersion, info:eu-repo/semantics/masterThesis |
| Source | reponame:Repositório Institucional da UFPE, instname:Universidade Federal de Pernambuco, instacron:UFPE |
| Rights | info:eu-repo/semantics/openAccess |
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