Le virus de la fièvre hémorragique de Crimée-Congo (VFHCC) est un Nairovirus appartenant à la famille des Bunyaviridae, responsable d’une maladie hémorragique sévère chez l’Homme, associée à des symptômes non spécifiques et à une forte mortalité. La transmission se fait par morsure de tique ou par contact direct avec des fluides corporels contaminés. N’ayant ni vaccin ni traitement spécifique, un apport de connaissances sur les interactions cellulaires VFHCC-hôte ainsi que sur les mécanismes développés en réponse à l’infection est nécessaire.Nous avons tout d’abord étudié le potentiel antiviral de molécules sur la réplication du VFHCC. La chloroquine et la chlorpromazine ont été identifiées et inhibent efficacement la réplication virale avec une protection induite chez la souris contre l’infection, en particulier en combinaison avec la ribavirine.De nombreux virus sont connus pour être ciblés par, ou pour détourner la voie de l’autophagie. Nous avons regardé si l’infection par le VFHCC était associée à une modulation de l’autophagie et si la réplication virale était impactée par l’activité autophagique. L’étude de cellules hépatocytaires et épithéliales a montré une mobilisation massive du LC3, principal marqueur des vésicules autophagiques, par le VHFCC. Celle-ci reflète une induction du flux autophagique d’un nouveau type, n’impliquant pas les voies classiques de recrutement du LC3. La réplication virale n’est pas directement modulée par cette autophagie atypique mais des effets indirects sont à étudier. La plupart de ces observations ont été montrées pour le Nairovirus Dugbe avec cependant une cinétique différente.Le dernier axe étudié porte sur l’analyse de l’impact des IFITMs, facteurs de restriction virale connu pour interférer avec les processus de fusion membranaire, sur la réplication du virus Dugbe. L’étude a révélé une inhibition de la réplication virale par certains IFITMs.Des études supplémentaires portant sur l’interaction virus-cellule hôte et les mécanismes moléculaires associés sont nécessaires pour mieux comprendre la physiopathologie induite par le VFHCC et mettre au point de nouvelles stratégies thérapeutiques. / Crimean-Congo hemorrhagic fever virus (CCHFV) belongs to Nairovirus genus and to Bunyaviridae family. It is responsible for a severe hemorrhagic disease in humans, associated with non-specific symptoms and high lethality. Transmission is made by tick’s bite or by direct contact with contaminated body fluids. Since no vaccines or treatments are available, there is a need to accumulate knowledge on all aspects of CCHFV-host cell interaction as well as on response mechanisms that are taking place during infection.We first investigated pharmacological ways to interfere with CCHFV replication. Chloroquine and chlorpromazine (known modulators of some viral infections) were efficiently inhibiting viral replication and induce a protection in mice against CCHFV infection, particularly in the presence of ribavirin. Since several viruses are targeted by, or take advantage of, the autophagy response of infected cells, we explored whether CCHFV infection was associated with modulation of autophagy and whether virus replication was impacted by the autophagic activity of infected cells. By using hepatocytes and epithelial cells, we found that CCHFV induced a massive mobilization of the major marker of autophagic vesicles LC3. This mobilization reflected an induced autophagy flux and was of a novel type since known pathways of LC3 recruitment were not involved. The replication of CCHFV was indeed not directly modulated by this atypical form of autophagy but indirect effects remain to be studied. Most of these observations were found to be valid for the related, Dugbe virus (DUGV) with however, a distinct kinetic.Finally, we analyzed whether DUGV was sensitive to the IFITMs, restriction factors that can interfere with membrane fusion processes. Studies revealed that DUGV replication could be inhibited by some IFITMs. Additional studies on virus host-cell interactions and their associated molecular mechanisms should help to better understand the physiopathology induced by CCHFV and to devise therapeutic strategies.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:theses.fr/2016LYSEN032 |
| Date | 03 November 2016 |
| Creators | Moroso, Marie |
| Contributors | Lyon, Paranhos-Baccala, Glaucia |
| Source Sets | Dépôt national des thèses électroniques françaises |
| Language | English |
| Detected Language | French |
| Type | Electronic Thesis or Dissertation, Text |
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