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Previous issue date: 2017-04-07 / Quinones are plant-derived secondary metabolites that present diverse pharmacological
properties, including antibacterial, antifungal, antiviral, antiinflammatory, antipyretic
and anticancer activities. In the present study, we evaluated the cytotoxic effect of a new
naftoquinona 6b,7-dihydro-5H-cyclopenta[b]naphtho[2,1-d]furan-5,6(9aH)-dione)
(CNFD) in different tumor cell lines. CNFD had cytotoxic activity against different
tumor cell lines, especially in MCF-7 human breast adenocarcinoma cells, which
showed IC50 values of 3.06 and 0.98 μM for 24 and 48 h incubation, respectively. In
wound-healing migration assays, CNFD exhibited inhibition of cell migration. Typical
hallmarks of apoptosis, such as cell shrinkage, chromatin condensation,
phosphatidylserine exposure, increase of the caspases 9 and 3 activation, increase of
internucleosomal DNA fragmentation without affecting the cell membrane
permeabilization, increase production of ROS and loss of mitochondrial membrane
potential were found. Moreover, gene expression experiments indicated that CNFD
increased the expression of the genes CDKN1A, FOS, MAX and RAC1 and lowered
the level of mRNA transcripts of several genes, including CCND1, CDK2, SOS1,
RHOA, GRB2, EGFR and KRAS. The treatment of CNFD in MCF-7 cells caused the
activation of c-jun N-terminal kinase (JNK) and p38 mitogen-activated protein kinases
(MAPKs) and inativation of extracellular signal-regulated protein kinase 1/2 (ERK1/2).
In in vivo study using a melanoma murine model, CNFD induced potent anti-tumor
activity. Here, we describe for the first time the citotoxity and anti-tumor activity of
CNFD and sequential mechanisms of apoptosis in MCF-7 cells were related. Our results
suggest that CNFD is potential candidate in the anti-tumor therapy. / As quinonas são metabólitos secundários derivados de plantas que apresentam diversas
propriedades farmacológicas, incluindo atividades antibacterianas, antifúngicas,
antivirais, antiinflamatórias, antipiréticas e anticancerígenas. No presente estudo, foi
avaliado o efeito citotóxico de uma nova naftoquinona 6b, 7-dihidro-5H-ciclopenta [b]
nafto [2,1-d] furano-5,6 (9aH) -diona (CNFD) em diferentes linhagens tumorais. CNFD
apresentou atividade citotóxica em todas as linhagens tumorais testadas, especialmente
em células de adenocarcinoma de mama humano - MCF-7, as quais apresentaram
valores de CI50 de 3,06 e 0,98 μM durante 24 e 48 horas de incubação, respectivamente.
Em ensaios de migração de cicatrização de feridas, o CNFD exibiu inibição da
motilidade celular. Além disso, foi observado características típicas da apoptose, como
o encolhimento das células, condensação da cromatina, exposição à fosfatidilserina,
aumento da ativação das caspases 9 e 3, aumento da fragmentação do DNA
internucleosomal sem afetar a permeabilização da membrana celular, aumento da
produção de EROS e a perda do potencial da membrana mitocondrial. As experiências
de expressão de genes indicaram que CNFD aumentou a expressão dos genes
CDKN1A, FOS, MAX e RAC1 e baixou o nível de transcritos de mRNA de vários
genes, incluindo CCND1, CDK2, SOS1, RHOA, GRB2, EGFR e KRAS. O tratamento
de CNFD em células MCF-7 causou a ativação da proteína quinase c-jun ativada pelo
estresse (JNK) e da proteína quinase ativada por mitógenos p38 e inativação da proteína
quinase 1/2 regulada por sinal extracelular (ERK1/2) . Em estudo in vivo utilizando o
modelo murino de melanoma, CNFD induziu potente atividade antitumoral. Neste
trabalho, descreveu-se pela primeira vez a citotoxicidade e atividade antitumoral de
CNFD e os mecanismos sequenciais de apoptose em células MCF-7. Esses resultados
sugerem que o CNFD é um candidato potencial para uso na terapia antitumoral.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:IBICT/oai:http://localhost:tede/5813 |
| Date | 07 April 2017 |
| Creators | Almeida, Patrícia Danielle Oliveira de, 92-98156-1603 |
| Contributors | Sem contato de e-mail, Lima, Emerson Silva, Vasconcellos, Marne Carvalho de |
| Publisher | Universidade Federal do Amazonas, Programa de Pós-graduação em Ciências Farmacêuticas, UFAM, Brasil, Faculdade de Ciências Farmacêuticas |
| Source Sets | IBICT Brazilian ETDs |
| Language | Portuguese |
| Detected Language | Portuguese |
| Type | info:eu-repo/semantics/publishedVersion, info:eu-repo/semantics/doctoralThesis |
| Format | application/pdf |
| Source | reponame:Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da UFAM, instname:Universidade Federal do Amazonas, instacron:UFAM |
| Rights | http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/, info:eu-repo/semantics/embargoedAccess |
| Relation | -1934352539977273668, 600, 500, -6425845155986244297 |
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