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Estudio químico-biológico de derivados de naftoquinonas con potencial actividad tripanocida

Rojas Rosales, Mónica del Carmen January 2015 (has links)
Magíster en Química / En esta tesis se estudió el comportamiento electroquímico de un grupo de p-naftoquinonas, específicamente, derivados halogenados de arilaminonaftoquinonas, como asimismo, derivados de índoles, furano y quinolinquinonas. Se analizó el impacto de las modificaciones en los sustituyentes de la estructura base de la p-naftoquinona, sobre su capacidad tripanocida, como asimismo, sus propiedades de reducción y sus propiedades tripanocidas sobre epimastigotes y tripomastigotes del Trypanosoma cruzi. Las moléculas de p-naftoquinonas estudiadas, son derivados que presentan diferentes sustituyentes del anillo bencénico de la izquierda (Figura 1) el cual ha sido reemplazado por heterociclos oxigenados o nitrogenados, como una forma de estudiar las variaciones que pueden provocar en la citotoxicidad y tripanocidad de la molécula. Por otro lado, los grupos denominados R1 y R2 (Figura 1), de las moléculas, presentan diferentes combinaciones de sustituyentes, por ejemplo, una cadena lipofílica R1 y un halógeno (Cl o Br) en R2, o viceversa, o de manera conjugada, heterociclos oxigenados o nitrogenados. Se espera que estas variaciones aumenten la selectividad, la lipofilia, la citotoxicidad o la acción tripanocida de las moléculas. Los potenciales electroquímicos de reducción de las especies radicalarias de las moléculas de naftoquinonas estudiadas, fueron determinados a través de voltametría cíclica en medio aprótico de dimetilsulfóxido (DMSO) utilizando perclorato de tetrabutilamonio como electrolito soporte, en una atmósfera de nitrógeno y a temperatura ambiente. Los resultados electroquímicos, mostraron que las moléculas estudiadas presentan potenciales de reducción que varían entre -0,51 V y -0,70 V, en solvente aprótico de DMSO, menores que el Nifurtimox y que el Benznidazol (Epc = -0,91 V y Epc = -1,33)), excepto la molécula NAFQ 10 cuyo potencial fue de -1,63 V. En resumen, se puede decir que la familia de p-naftoquinonas estudiadas presenta mayor facilidad de realizar reducciones que el Nifurtimox y que el Benznidazol, lo cual podría también ocurrir en sistemas biológicos. De acuerdo a los datos obtenidos, las moléculas de p-naftoquinonas estudiadas formaron efectivamente especies radicalarias asociadas a reacciones monoelectrónicas controladas por difusión, en las cuales se formaría la semiquinona o hidroquinona correspondiente. A través de los voltamogramas obtenidos, se observó, en algunas moléculas, reacciones químicas asociadas a las electroquímicas. Los radicales detectados por la voltametría cíclica fueron corroborados con las pruebas de resonancia de espín electrónico. En estos últimos ensayos, en todas las moléculas se observó la presencia de una sola señal de REE, dando cuenta de la formación del radical, solo en algunas de las moléculas se observó un doblete producto del acoplamiento de un átomo de hidrógeno del anillo heterocíclico. En cuanto a las caracterizaciones de los radicales formados, por generación biológica, esta se llevó a cabo con epimastigotes y la técnica de Spin trapping. Los espectros observados corroboran la formación de las especies quinónicas radicales sin la formación de especies reactivas de oxígeno. Los ensayos de muerte celular se realizaron por reducción (MTT) en estadios de tripomastigote del parásito Trypanosoma cruzi. A 10 µM, las moléculas: NAFQ 2, NAFQ 4, NAFQ 6, NAFQ 9, NAFQ 10, NAFQ 11, NAFQ 12 y NAFQ 13, presentan porcentajes de sobrevivencia menores al 50%. A 100 µM, las mismas moléculas bajan aún más estos porcentajes, quedando bajo el 20%. Con respecto a los IC50, calculados las moléculas: NAFQ 2, NAFQ 4, NAFQ 6, NAFQ 9, NAFQ 10, NAFQ 11, NAFQ 12 y NAFQ 13, presentaron valores inferiores al IC50 del Nifurtimox. Con respecto al estudio en macrófagos, este se realizó sólo en dos compuestos representativos de las familias de naftoquinonas estudiadas, el compuesto NAFQ 2 y el NAFQ 4. Para el NAFQ 2 se encontró un valor de IC50 = 29,19 ± 2,19 µM en macrófago, mientras que en el parásito su valor fue de 0,349 ± 0,089 µM, lo que farmacológicamente es esperado para una droga terapéutica, sin embargo, este compuesto sería más tóxico que Nifurtimox y que el Benznidazol. En el caso del compuesto NAFQ 4, el IC50 en macrófago fue de 15,74 ± 0,49 µM, en tanto que en parásito fue de 85,78 ± 7,50 µM, indicando en este último una gran toxicidad / In this thesis, the electrochemical behavior of a group of p-naphthoquinones was studied, specifically, arilaminonaftoquinonas halogenated derivatives, and also derivatives of indoles, furan and quinolinquinonas. The impact of changes in substituents of the base structure of the p-naphthoquinone, on its trypanocidal capacity was analyzed, as also their reduction properties and properties trypanocides on epimastigotes and trypomastigotes of Trypanosoma cruzi. The molecules p-naphthoquinones studied, are derivatives having different substituents of the benzene ring on the left (Figure 1) which has been replaced by oxygen or nitrogen heterocycles, as a way to increase the cytotoxicity and tripanocidad of the molecule. Furthermore, so-called groups R1 and R2 (Figure 1), of the molecules have different combinations of substituents, for example, a lipophilic chain R1 and a halogen (Cl or Br) in R2, or vice versa, or conjugated way, oxygen and nitrogen heterocycles. It is expected that these changes will increase the selectivity, lipophilicity, cytotoxicity and trypanocidal action of molecules. The electrochemical reduction potential of radical species naphthoquinones molecules studied were determined by cyclic voltammetry in an aprotic medium in dimethylsulfoxide (DMSO) using tetrabutylammonium perchlorate as supporting electrolyte in a nitrogen atmosphere at room temperature. The electrochemical results showed that the molecules studied have reduction potentials ranging from -0.51 V and -0.70 V, aprotic solvent DMSO, lower than nifurtimox and Benznidazol (Epc = -0.91 V and Epc = -1.33)), except NAFQ 10 molecule whose potential was -1.63 V. in summary, one can say that the family of p-naphthoquinones studied exhibits greater ease of making reductions that Nifurtimox and the Benznidazol, which may also occur in biological systems. According to the data obtained, the molecules studied p-naphthoquinones effectively formed one-electron radical species associated with diffusion-controlled reactions, in which the corresponding hydroquinone or semiquinone form. Through the voltammograms obtained, was observed in some molecules, chemical reactions associated with the electrochemical. As for the characterizations of the radicals formed, for biological generation. The latter was performed with epimastigotes and Spin trapping technique. The observed spectra confirm the formation of radical species quinonicas without the formation of reactive oxygen species Cell death assays were performed by reduction (MTT) in trypomastigote stages of the parasite Trypanosoma cruzi. At 10 µM, molecules: NAFQ 2, NAFQ 4, NAFQ 6, NAFQ 9, NAFQ 10, NAFQ 11, NAFQ 12 and 13, have lower survival rates than 50%. At 100 µM, the same molecules further down these percentages, being under 20%. With respect to IC50 calculated molecules: NAFQ 2, NAFQ 4, NAFQ 6, NAFQ 9, NAFQ 10, NAFQ 11, NAFQ 12 and NAFQ 13, presented below Nifurtimox IC50 values. Regarding the study in macrophages, this was done only in two representative compounds naphthoquinones families studied, the compound NAFQ 2 and NAFQ 4. For NAFQ 2 a value of IC50 = 29.19 ± 2.19 µM in macrophage was found, whereas in the parasite its value was 0.349 ± 0.098 µM, which is pharmacologically expected for a therapeutic drug, yet still more toxic than nifurtimox and benznidazole. In the case of compound NAFQ 4, the IC50 in macrophage was 15.74 ± 0.40 µM, while parasite was at 85.78 ± 0.40 µM, indicating in this high toxicity
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Síntesis de aminojuglonas y carbazolquinonas

Zúñiga Hormazábal, Pamela Andrea January 2018 (has links)
Memoria para optar al título de Químico / Los compuestos quinónicos, debido a su diversidad estructural, poseen una amplia variedad de aplicaciones. En la actualidad las más estudiadas están centradas en sus propiedades farmacológicas. En este ámbito, la posibilidad de fusionar el núcleo quinónico con otras moléculas ha generado un gran interés con el propósito de mejorar sus propiedades farmacológicas. En este trabajo se informa la síntesis y caracterización de una serie de aminoquinonas, obtenidas por adición oxidativa de las correspondientes anilinas a la Juglona, una naftoquinona de origen natural. A partir de estos derivados, y de una serie de aminoquinonas obtenidas en estudios anteriores, se obtuvieron carbazolquinonas tetracíclicas. La síntesis de las aminoquinonas se realizó utilizando agua como solvente. Las anilinas escogidas presentan sustitución en posición para. En la segunda etapa estas aminoquinonas se ciclaron utilizando paladio como catalizador, e irradiación de microondas, para formar los correspondientes carbazoles / Given the great structural diversity of the quinone compounds, they exhibit a wide range of applications in different fields. Nowadays, the most studied applications of these compounds are focused on their pharmacological properties. In this context, the possibility of to fuse quinone compounds with other molecules presents a great interest in order to improve their pharmacological properties. In this thesis, the synthesis and characterization of a series of aminoquinones derived from Juglones, a naturally occurring quinone is reported. The synthesis of the derivatives is carried out by oxidative addition of anilines to Juglone. By reaction of these compounds, and some aminoquinones previously synthesized, novel tetracyclic carbazolequinones, were obtained. The aminoquinone synthesis was performed using water as reaction solvent. The chosen anilines to carry out the reactions have only para substituents. At the second step, the aminoquinones were subsequently cyclized using palladium as catalyzer, under microwave irradiation providing the respective carbazoles / FONDECYT N°1140753
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Atividade biológica da Biflorina, uma e-naftoquinona isolada das raízes da Capraria biflora L., em células tumorais e não tumorais

Wisintainer, Gabrielle Gianna Nunes De Souza 28 October 2013 (has links)
A biflorina é uma o-naftoquinona que apresenta uma variedade de atividades biológicas, entre as quais pode-se destacar a atividade antitumoral. Esta molécula é obtida a partir das raízes da planta Capraria biflora L.(Schrophulariaceae) originária das Antilhas e América do Sul e habita zonas temperada e tropical. No continente europeu é muito usada como ornamento. No Brasil, pode ser encontrada nos Estados de Goiás, Minas Gerais e na faixa litorânea entre o Piauí até o Espírito Santo. O presente trabalho traz informações referentes aos primeiros estudos de caracterização estrutural até os mais recentes relatos sobre a atividade biológica desta molécula. Neste trabalho avaliamos os efeitos citotóxicos e detecção de apoptose tardia por análise in situ de células tratadas com a biflorina. Para isso utilizamos a linhagem tumoral HeLa e a não tumoral HEK-293 tratadas com biflorina nas concentrações de 5 - 50 μg/mL por 24h, 48h e 72h. A citotoxicidade foi avaliada exclusivamente para o tratamento de 48h em seis linhagens celulares diferentes sendo elas: Hep-2, HeLa, HT-29, A-375, A-549 e HEK-293. Os resultados mostraram citotoxicidade seletiva da biflorina contra a linhagem não tumoral HEK-293 (IC50 = 56,01 ± 1,17 μg/mL) comparada com todas as linhagens de células tumorais analisadas, com IC50 variando de 29,44 ± 1,32 μg/mL até 47,37 ± 3,21 μg/mL. Modificações morfológicas em células HeLa foram observadas após o tratamento de 48 horas com biflorina de acordo com o aumento da concentração (5-50 μg/mL). Além disso, na maior parte dos casos, observou-se um incremento do estágio de apoptose tardia, na análise in situ da imunocoloração de anexina V de todas as linhagens (Hep-2, HeLa, HT-29, A-375, A-549 e HEK-293) após tratamento com a biflorina. A apoptose tardia para HEK-293 (77,69 ± 6,68%) foi mais evidente em concentrações mais elevadas de biflorina em comparação com as linhagens tumorais testadas. Os resultados indicam que a biflorina mostrou uma importante citotoxicidade contra linhagens de células tumorais. No entanto, mais estudos são necessários para entender melhor os mecanismos envolvidos na citotoxicidade e morte celular programada. / Submitted by Marcelo Teixeira (mvteixeira@ucs.br) on 2014-06-16T12:51:14Z No. of bitstreams: 1 Dissertacao Gabrielle Gianna N. S. Wisintainer.pdf: 1578186 bytes, checksum: 77fe847912ace71147729d4182942bf2 (MD5) / Made available in DSpace on 2014-06-16T12:51:14Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Dissertacao Gabrielle Gianna N. S. Wisintainer.pdf: 1578186 bytes, checksum: 77fe847912ace71147729d4182942bf2 (MD5) / Biflorin is an o-naphthoquinone with proven cytotoxic effects on tumor cells with antimicrobial, antitumor and antimutagenic activities. Biflorin is an isolated compound taken from the roots of the plant Capraria biflora L. (Schrophulariaceae), indigenous of the West Indies and South America, that inhabits temperate and tropical areas. In the European continent, this plant is used as an ornament. In Brazil, it can be found in the states of Goiás, Minas Gerais and the coastal strip between Piauí in the Northeast, and it extends to the states of Ceará, Pernambuco, Pará and Espírito Santo. In this work, we report the information related to the first structural characterization studies, as well as the latest reports concerning the biological activity of this molecule. It was work verified the cytotoxic effects of biflorin and detection of late apoptosis by in situ analysis. Initially, tumor HeLa and non-tumor HEK-293 cells were treated with biflorin for 24h, 48h and 72h at a range of 5-50 μg/mL. The cytotoxicity was further evaluated exclusively for 48h treatment on six different cell lines Hep-2, HeLa, HT-29, A-375, A-549 and HEK-293. The results indicate that biflorin showed selective cytotoxicity against non-tumor line HEK-293 (IC50 = 56,01 ± 1,17 μg/mL) compared to all tumor cells analyzed in a concentration dependent manner, with IC50 ranging from 29.44 ± 1.32 μg/mL to 47,37 ± 3,21 μg/mL. Substantial morphological changes in HeLa cells were observed after 48h treatment with biflorin with increased concentrations (5- 50 μg/mL) of extract. In addition, in situ immunostaining of annexin V showed that all lines were majority seen at late apoptotic stages in a dose-dependent manner. Late apoptosis for HEK-293 was more evident (77.69 ± 6.68%) at higher extract concentrations compared to all tumor lines tested. The data here presented indicate that biflorin showed an important cytotoxicity against tumor cell lines. However, more studies are needed to better understand the pathways involved in programmed cell death.
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Atividade biológica da Biflorina, uma e-naftoquinona isolada das raízes da Capraria biflora L., em células tumorais e não tumorais

Wisintainer, Gabrielle Gianna Nunes De Souza 28 October 2013 (has links)
A biflorina é uma o-naftoquinona que apresenta uma variedade de atividades biológicas, entre as quais pode-se destacar a atividade antitumoral. Esta molécula é obtida a partir das raízes da planta Capraria biflora L.(Schrophulariaceae) originária das Antilhas e América do Sul e habita zonas temperada e tropical. No continente europeu é muito usada como ornamento. No Brasil, pode ser encontrada nos Estados de Goiás, Minas Gerais e na faixa litorânea entre o Piauí até o Espírito Santo. O presente trabalho traz informações referentes aos primeiros estudos de caracterização estrutural até os mais recentes relatos sobre a atividade biológica desta molécula. Neste trabalho avaliamos os efeitos citotóxicos e detecção de apoptose tardia por análise in situ de células tratadas com a biflorina. Para isso utilizamos a linhagem tumoral HeLa e a não tumoral HEK-293 tratadas com biflorina nas concentrações de 5 - 50 μg/mL por 24h, 48h e 72h. A citotoxicidade foi avaliada exclusivamente para o tratamento de 48h em seis linhagens celulares diferentes sendo elas: Hep-2, HeLa, HT-29, A-375, A-549 e HEK-293. Os resultados mostraram citotoxicidade seletiva da biflorina contra a linhagem não tumoral HEK-293 (IC50 = 56,01 ± 1,17 μg/mL) comparada com todas as linhagens de células tumorais analisadas, com IC50 variando de 29,44 ± 1,32 μg/mL até 47,37 ± 3,21 μg/mL. Modificações morfológicas em células HeLa foram observadas após o tratamento de 48 horas com biflorina de acordo com o aumento da concentração (5-50 μg/mL). Além disso, na maior parte dos casos, observou-se um incremento do estágio de apoptose tardia, na análise in situ da imunocoloração de anexina V de todas as linhagens (Hep-2, HeLa, HT-29, A-375, A-549 e HEK-293) após tratamento com a biflorina. A apoptose tardia para HEK-293 (77,69 ± 6,68%) foi mais evidente em concentrações mais elevadas de biflorina em comparação com as linhagens tumorais testadas. Os resultados indicam que a biflorina mostrou uma importante citotoxicidade contra linhagens de células tumorais. No entanto, mais estudos são necessários para entender melhor os mecanismos envolvidos na citotoxicidade e morte celular programada. / Biflorin is an o-naphthoquinone with proven cytotoxic effects on tumor cells with antimicrobial, antitumor and antimutagenic activities. Biflorin is an isolated compound taken from the roots of the plant Capraria biflora L. (Schrophulariaceae), indigenous of the West Indies and South America, that inhabits temperate and tropical areas. In the European continent, this plant is used as an ornament. In Brazil, it can be found in the states of Goiás, Minas Gerais and the coastal strip between Piauí in the Northeast, and it extends to the states of Ceará, Pernambuco, Pará and Espírito Santo. In this work, we report the information related to the first structural characterization studies, as well as the latest reports concerning the biological activity of this molecule. It was work verified the cytotoxic effects of biflorin and detection of late apoptosis by in situ analysis. Initially, tumor HeLa and non-tumor HEK-293 cells were treated with biflorin for 24h, 48h and 72h at a range of 5-50 μg/mL. The cytotoxicity was further evaluated exclusively for 48h treatment on six different cell lines Hep-2, HeLa, HT-29, A-375, A-549 and HEK-293. The results indicate that biflorin showed selective cytotoxicity against non-tumor line HEK-293 (IC50 = 56,01 ± 1,17 μg/mL) compared to all tumor cells analyzed in a concentration dependent manner, with IC50 ranging from 29.44 ± 1.32 μg/mL to 47,37 ± 3,21 μg/mL. Substantial morphological changes in HeLa cells were observed after 48h treatment with biflorin with increased concentrations (5- 50 μg/mL) of extract. In addition, in situ immunostaining of annexin V showed that all lines were majority seen at late apoptotic stages in a dose-dependent manner. Late apoptosis for HEK-293 was more evident (77.69 ± 6.68%) at higher extract concentrations compared to all tumor lines tested. The data here presented indicate that biflorin showed an important cytotoxicity against tumor cell lines. However, more studies are needed to better understand the pathways involved in programmed cell death.
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Efeito antitumoral in vitro e in vivo de fenilaminonaftoquinonas isoladas ou em associação ao ascorbato de sódio e estudo da interação entre as proteínas MNT e CCDC6 sobre a proliferação celular

Silva, Fabiana Ourique da January 2016 (has links)
Tese (doutorado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Biológicas, Programa de Pós-Graduação em Bioquímica, Florianópolis, 2016. / Made available in DSpace on 2016-10-25T03:10:03Z (GMT). No. of bitstreams: 1 342281.pdf: 3917692 bytes, checksum: 553502147fd443b69253761feabb6bab (MD5) Previous issue date: 2016 / Introdução. Evidências indicam um promissor efeito antitumoral das quinonas juglona, fenilaminonaftoquinona-7 (Q7) e fenilaminonaftoquinona-9 (Q9), especialmente quando associadas ao ascorbato. Objetivo. Dar continuidade aos estudos sobre o efeito antitumoral das naftoquinonas juglona, Q7 e Q9 em associação ao ascorbato de sódio, bem como avaliar a melhor associação para o tratamento do câncer a partir dos efeitos obtidos in vitro e in vivo. Metodologia. Foram analisados os efeitos das quinonas juglona, Q7 e Q9 associadas ou não ao ascorbato de sódio sobre o CT-DNA (Calf Thymus-DNA). Em células MCF-7 (carcinoma de mama) foram avaliados a viabilidade celular, os níveis de EROs intracelular, os danos ao DNA e a proliferação celular. Proteínas oriundas dos lisados de células MCF-7 foram utilizados para os ensaios de imunoeletroforese para verificar a integridade da proteína poli (ADP-ribose) polimerase (PARP), gama-H2AX (?H2AX) e pAkt. A atividade antitumoral in vivo das quinonas associadas ou não ao ascorbato de sódio foi inicialmente analisada através de parâmetros de sobrevida e crescimento tumoral de camundongos portadores do tumor ascítico de Ehrlich. Posteriormente, amostras do tumor foram coletadas e utilizadas para análise de marcadores de estresse oxidativo como: substâncias reativas ao ácido tiobarbitúrico (TBARS), proteína carbonilada, glutationa reduzida (GSH), superóxido dismutase (SOD), catalase (CAT), glutationa peroxidase (GPx), glutationa redutase (GR) e glutationa-S-transferase (GST). Ainda em amostras do tumor ascítico de Ehrlich foram avaliados danos ao DNA, parada do ciclo celular, influência na captação de glicose e tipo de morte celular induzida pelos tratamentos. As mesmas amostras foram utilizadas para a análise de imunoeletroforese de proteínas envolvidas no dano ao DNA e proliferação celular (?H2AX e pAkt, respectivamente), na progressão do ciclo celular (p53, p16 e ciclina A), na captação de glicose (HIF-1a e GLUT1) e proteínas envolvidas na sinalização da morte celular (PARP, Bax, Bcl-xL). Resultados. As quinonas, quando associadas ao ascorbato, causaram um aumento na intercalação e clivagem oxidativa do CT-DNA. Em células MCF-7, a associação com ascorbato diminuiu significativamente a viabilidade celular. As associações juglona/ascorbato e, principalmente Q7/ascorbato, aumentaram os níveis de EROs intracelulares e os danos ao DNA. As três associações testadas causaram diminuição no número de colônias, porém, juglona/ascorbato e Q7/ascorbato foram capazes de inibir a proteína Akt fosforilada (pAkt). Os resultados in vitro foram reproduzidos in vivo. Juglona/ascorbato e Q7/ascorbato inibiram significativamente o desenvolvimento do tumor e aumentaram o tempo de sobrevida dos animais. Os marcadores de estresse oxidativo foram alterados, indicando uma indução na geração de EROs pelos tratamentos, aumentando assim a peroxidação lipídica e a carbonilação de proteínas, danificando o DNA das células do tumor ascítico de Ehrlich e promovendo também, a parada do ciclo celular em G1/S, redução da captação de glicose e morte celular por apoptose. Conclusão. Os resultados apresentados mostraram que o ascorbato de sódio potencializou o efeito antitumoral das quinonas juglona e, principalmente da Q7, também in vivo, evidenciando que estas associações são promissores agentes para o tratamento do câncer.<br> / Abstract : Introduction. Evidences point to the promising antitumor effect of quinones juglone, phenylaminonaphthoquinone-7 (Q7) and phenylaminonaphthoquinone-9 (Q9), especially when associated to ascorbate. Objective. To continue the studies on the antitumor effect of naphthoquinones juglone, Q7 and Q9 associated with sodium ascorbate, as well as to evaluate the best association for cancer treatment from the effects obtained in vivo and in vitro. Methodology. The effects of quinones juglone, Q7 and Q9 associated or not to sodium ascorbate on Calf Thymus-DNA were analyzed. Cell viability, levels of intracellular ROS, damages on DNA and cell proliferation were evaluated in MCF-7 cells (breast carcinoma). Proteins from MCF-7 cell lysate were used in immunoblotting assays to check the integrity of poly (ADP-ribose) polymerase (PARP), gamma-H2AX (?H2AX) and pAkt. The in vivo antitumor activity of quinones associated or not with sodium ascorbate was firstly analyzed by means of survival parameters and tumor growth of mice carrying Ehrlich ascitic tumor. After that, samples of the tumor were collected and analyzed for oxidative stress markers such as: thiobarbituric acid reactive substances (TBARS), carbonylation of protein, reduced glutathione (GSH), superoxide dismutase (SOD), catalase (CAT), glutathione peroxidase (GPx), glutathione reductase (GR) and glutathione-S-transferase (GST). Also, of Ehrlich ascitic tumor, DNA damages, cellular cycle arrest, influence in glucose capture and type of cell death induced by the treatments were evaluated. The same samples were used in immunoblotting assays of proteins involved in damage to DNA and cell proliferation (?H2AX and pAkt, respectively), cell cycle progression (p53, p16 and cyclin A) and glucose capture (HIF-1a and GLUT1) and proteins involved in cell death signaling (PARP, Bax, Bcl-xL). Results. When associated to ascorbate, quinones promoted an increase in interleaving and oxidative cleavage of CT-DNA. In MCF-7 cells, the association with ascorbate declined significantly cell viability. The associations juglone/ascorbate and, mainly Q7/ascorbate increased levels of intracellular EROs and damage to DNA. The three assessed associations promoted the decrease in the number of colonies, however, julone/ascorbate and Q7/ascorbate were able to inhibit the protein pAkt. The in vitro results were in vivo reproduced. Juglone/ascorbate and Q7/ascorbate significantly inhibited the growth of the tumor and increased survival time of the animals. The oxidative stress markers were altered pointing to an induction in the generation of ROS by these treatments, thereby increasing lipid peroxidation and protein carbonylation, damaging DNA of cells of Ehrlich ascitic tumor also promoting, cellular cycle arrest in G1/S, reduction of glucose capture and cellular death by apoptosis. Conclusion. The results presented here showed that the sodium ascorbate potentialized the antitumor effect of juglone, especially Q7, also in vivo, evidencing that those associations are promising agents for cancer treatment.
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Estudos envolvendo a modificação e a interação do lapachol com compostos de metais de transição

Rosa, Maria Aparecida 26 July 2018 (has links)
Orientador: Maria Domingues Vargas / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Quimica / Made available in DSpace on 2018-07-26T11:43:04Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Rosa_MariaAparecida_M.pdf: 2986254 bytes, checksum: da6407b3c47d62a963bff1f01348d0fe (MD5) Previous issue date: 2000 / Mestrado
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Síntese de 2-N-amino-naftoquinonas funcionalizadas com atividade bacteriostática e fungistática

SARMENTO FILHA, Maria José 14 February 2011 (has links)
Submitted by (lucia.rodrigues@ufrpe.br) on 2017-02-15T13:23:13Z No. of bitstreams: 1 Maria Jose Sarmento Filha.pdf: 1909373 bytes, checksum: abde703b562cc63bdf58551f554faed2 (MD5) / Made available in DSpace on 2017-02-15T13:23:13Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Maria Jose Sarmento Filha.pdf: 1909373 bytes, checksum: abde703b562cc63bdf58551f554faed2 (MD5) Previous issue date: 2011-02-14 / The present work describes the synthesis of new Michael adducts of 1,4- naphthoquinone with a series of amino acids, with good (53-64%) to moderate (30-40%) yields, which highlighted the atom economy and the use of simplified synthetic methodologies to obtain products with high value biological value added. Thus, adducts were obtained with glycine, β- alanine, L-proline, L-alanine, L-phenylalanine, ethyl glycinate, ethyl β-aminopropyonate, ethyl L-2-aminopropyonate ethyl, ethyl 4-aminobutyrate, 4 and unpublished (L-phenylalanine, β-aminopropanoato ethyl, L-2-ethyl aminopropanoato and ethyl 4-aminobutyrate). The products were tested for bacteriostatic activity against microorganisms: Escherichia coli, Staphylococcus aureus, Enterococcus faecalis, Bacillus subtilis, Pseudomonas aeruginosa and Klebsiella pneumonia, and fungistatic activity against Microsporum canis, Microsporum gypseum, Trichophyton mentagrophytes and Trichophyton rubrum. Some compounds inhibited fungistatic and bacteriostatic even at the lower concentration of 62.5μg/mL. The compound showed better activity fungistatic and bacteriostatic compound was synthesized with the amino acid glycine. / O presente trabalho trata da síntese de novos adutos de Michael da 1,4-naftoquinona com uma série de aminoácidos, com rendimentos bons (53-64%) e moderados (30-40%), em que se destacou a economia de átomos e a utilização de metodologias sintéticas simplificadas na obtenção de produtos com alto valor biológico agregado. Assim, foram obtidos adutos com a glicina, β- alanina, L-prolina, L-alanina, L-fenilalanina, glicinato de etila, β-aminopropanoato de etila, L-2-aminopropanoato de etila e 4-aminobutirato de etila, sendo 4 inéditos (Lfenilalanina, β-aminopropanoato de etila, L-2-aminopropanoato de etila e 4-aminobutirato de etila). Os produtos obtidos foram testados para a atividade bacteriostática frente aos microrganismos: Escherichia coli, Staphylococcus aureus, Enterococcus faecalis, Bacillus subtilis, Pseudomonas aeruginosa e Klebisiella pneumonia, e atividade fungistática frente à Microsporum canis, Microsporum gypseum, Trichophyton mentagrophytes e Trichophyton rubrum. Os compostos apresentaram inibição bacteriostática e fungistática na menor concentração testada, que foi de 62,5μg/mL. O composto que melhor apresentou atividade fungistática e bacteriostática foi o composto sintetizado com o aminoácido glicina.
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Avaliação da atividade biológica de uma nova naftoquinona extraída de Paepalanthus latipes

Kitagawa, Rodrigo Rezende [UNESP] 09 May 2008 (has links) (PDF)
Made available in DSpace on 2014-06-11T19:31:00Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2008-05-09Bitstream added on 2014-06-13T21:01:54Z : No. of bitstreams: 1 kitagawa_rr_dr_araiq.pdf: 870535 bytes, checksum: 17b95c96b49379329e5dd238176afb22 (MD5) / Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq) / Quinonas são substâncias orgânicas amplamente distribuídas na natureza, encontradas em plantas, fungos e bactérias, associadas à atividade antitumoral e antimicrobiana. Recentemente, uma quinona (5-metoxi-3,4-diidroxantomegnina), estruturalmente semelhante à 1,4-naftoquinona, foi isolada dos capítulos de Paepalanthus latipes. O objetivo desse estudo foi avaliar atividades biológicas dessa quinona visando possível aplicação terapêutica. A 5-metoxi-3,4-diidroxantomegnina apresentou concentração inibitória mínima para Staphylococcus aureus e Enterococcus faecalis (197µM), mas não para Escherichia coli. Essa quinona demonstrou significativo índice citotóxico para células McCoy quando comparado ao da cisplatina. Nos ensaios utilizando linhagens tumorais de adenocarcinoma de pulmão (LP07) e mama (LM2), a maior citotoxicidade da 5-metoxi-3,4-diidroxantomegnina foi para a linhagem LP07. A associação com ácido ascórbico aumentou a citotoxicidade da 5-metoxi-3,4-diidroxantomegnina para células McCoy, LM2 e LP07 devido a um redox cílcico com formação de peróxido de hidrogênio. Visto que alguns antineoplásicos somente apresentam efeito citotóxico após biotransformação, a citotoxicidade da 5-metoxi-3,4-diidroxantomegnina na presença do sistema microssomal S9 foi avaliada e constatou-se que esse sistema de ativação metabólica não altera o potencial citotóxico da quinona. Óxido nítrico (NO) e fator de necrose tumoral-a (TNF-a) não foram detectados nos sobrenadantes de culturas de macrófagos tratados com 5-metoxi-3,4-diidroxantomegnina, portanto seu efeito tóxico, nesse sistema celular, não está relacionado com a produção desses mediadores. Entretanto, macrófagos tratados com essa quinona aumentaram significativamente a liberação de peróxido de hidrogênio. Nos testes de inibição dos... / Quinones are organic substances widely distributed in nature, found in plants, fungi and bacteria, associated with antitumoral and antimicrobial activities. Recently, a quinone (5-methoxy-3,4-dehydroxanthomegnin), structurally similar to 1,4-naphthoquinone, was isolated of the capitula of Paepalanthus latipes. The objective of this study was to evaluate biological activities of this quinone aiming a possible therapeutical application. The 5-methoxy-3,4-dehydroxanthomegnin showed minimal inhibitory concentration for Staphylococcus aureus and Enterococcus faecalis (197µM), but not for Escherichia coli. This quinone showed significative cytotoxic index for McCoy cells when compared with cisplatin. In the assays using tumoral cell lines of adenocarcinoma of lung (LP07) and breast (LM2), the largest cytotoxicity of the 5-methoxy-3,4-dehydroxanthomegnin was for LP07 line. The association with ascorbic acid increased the cytotoxicity of the 5-methoxy-3,4-dehydroxanthomegnin for McCoy cells, LM2 and LP07 due to redox cycling with hydrogen peroxide formation. Since some antineoplastic only present cytotoxic effect after biotransformation, the cytotoxicity of the 5-methoxy-3,4-dehydroxanthomegnin in the presence of the microssomal system S9 was evaluated and it was found that this system does not change the cytotoxic potential of the quinone. Nitric oxide (NO) and tumoral necrosis factor- α (TNF-α) were not detected in supernatants of macrophages treated with 5-methoxy-3,4-dehydroxanthomegnin, therefore its toxic effect, in this cell system, is not related to the production these mediators. However, macrophages treated with 5-methoxy-3,4-dehydroxanthomegnin increased hydrogen peroxide liberation significantly. The tests of inhibition of the mediators NO and TNF-α demonstrated that the 5-methoxy-3,4-dehydroxanthomegnin inhibits the release... (Complete abstract click electronic access below)
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Estudos sobre o metabolismo microbiano de naftoquinonas e avaliação da citotoxicidade dos metabólitos obtidos / Microbial metabolism studies of naphthoquinones and cytotoxicity evaluation of the obtained metabolites

Silva, Eliane de Oliveira 07 February 2014 (has links)
Muitas naftoquinonas como o lapachol, podem ser encontradas em plantas da família Bignoniaceae e são conhecidas por desempenharem diversas atividades biológicas, acompanhadas, entretanto, por efeitos indesejáveis. A atividade citotóxica apresentada pelas naftoquinonas está relacionada ao aparecimento de espécies reativas de oxigênio in vivo que causam severo estresse oxidativo no interior das células. O isolapachol e a atovaquona são análogos estruturais do lapachol, sendo que a atovaquona é comercializada como fármaco para o tratamento de malária e certos tipos de pneumonia. Devido ao grande potencial biológico apresentado pelas naftoquinonas, várias tentativas no sentido de obtenção de derivados desprovidos de efeitos colaterais vêm sendo realizadas. Além disso, a determinação da segurança e eficácia dos fármacos está intimamente ligada ao estudo da formação de derivados in vivo por ocasião do metabolismo. A utilização de fungos filamentosos na predição do metabolismo que os fármacos sofreriam após administração oral, bem como de bactérias do trato gastrointestinal, pode contribuir substancialmente para a elucidação da rota metabólica de fármacos fornecendo informações sobre a geração de substâncias farmacologicamente ativas, inativas ou tóxicas e ainda sobre a produção de substâncias capazes de inibir a biotransformação de outros fármacos. Estudos de biotransformação também podem contribuir para a obtenção de novos esqueletos químicos. Dessa forma, o presente trabalho relata estudos do metabolismo microbiano do lapachol e do seu sal de potássio por bactérias do trato gastrointestinal e fungos filamentosos, além da correlação desses com as reações que ocorrem quando o isolapachol e a atovaquona são utilizados como substratos para os mesmos micro-organismos. Os experimentos de biotransformação utilizando lapachol e seu sal de potássio foram conduzidos por até dez dias, em diferentes meios de cultura, empregando-se quatro linhagens de bactérias presentes no trato gastrointestinal, além de 11 linhagens de fungos filamentosos. Foram obtidos sete metabólitos, sendo dois inéditos e dois anteriormente detectados em estudos sobre o metabolismo do lapachol em mamíferos. Durante a realização dos experimentos com o fungo filamentoso Aspergillus brasiliensis verificou-se a capacidade desse fungo em mimetizar uma reação muito importante em química orgânica, conhecida como oxidação de Hooker. As condições mais promissoras para a biotransformação do lapachol foram utilizadas nos estudos com a atovaquona e o isolapachol. A biotransformação da atovaquona possibilitou, pela primeira vez, a caracterização estrutural de um metabólito desse fármaco. Já os estudos realizados com o isolapachol permitiram inferências sobre a especificidade enzimática apresentada pelos micro-organismos avaliados. Todos os metabólitos obtidos foram submetidos aos ensaios de citotoxicidade frente a linhagens celulares normais e tumorais, o que possibilitou obter conclusões sobre a relação estrutura-atividade e sobre a citotoxicidade seletiva apresentada pelos metabólitos. Destaca-se o resultado obtido com um dos metabólitos do lapachol, ?-xiloidona, o qual se mostrou mais tóxico para a linhagem tumoral que o lapachol e não apresentou toxicidade frente à linhagem normal. O metabólito obtido a partir da biotransformação da atovaquona apresentou maior toxicidade não seletiva que a substância de partida. / Several naphthoquinones, as lapachol, can be found in the Bignoniaceae family and they present several biological activities with some unwanted effects. The cytotoxic activity displayed by naphthoquinones is correlated to the presence of reactive oxygen species, which are formed in vivo and cause severe oxidative stress within cells. Isolapachol and atovaquone are structural analogs of lapachol, and atovaquone is in the market as a drug for the treatment of malaria and some types of pneumonia. Because of the great biological potential presented by naphthoquinones, several studies have been carried out to obtain derivatives without side effects. Furthermore, the drug safety and efficacy are closely related to the study of the formation of in vivo derivatives during metabolism. The filamentous fungi and the bacteria from the gastrointestinal tract can be used in the prediction of drug metabolism after oral administration, which is an interesting tool to elucidation of the metabolic pathway of drugs, providing information on the generation of pharmacologically active, inactive or toxic substances and still on the production of compounds able to inhibit the biotransformation of other drugs. Biotransformation studies can also contribute to the obtention of new chemical skeletons (hits). Thus, the present work reports the study about the microbial metabolism of lapachol and its potassium salt by filamentous fungi and bacteria from the gastrointestinal tract, beyond the correlation of the reactions that occur when the isolapachol and atovaquone are used as substrates for the same microorganisms. The biotransformations of lapachol and its potassium salt were evaluated for up to ten days, in different culture media, catalyzed by four bacteria from the gastrointestinal tract and 11 filamentous fungi strains. Seven metabolites were obtained, from which two are new and two were previously detected in the mammals metabolism of lapachol. The filamentous fungus Aspergillus brasiliensis showed to be capable of mimicking the Hooker oxidation, an important organic chemistry reaction. The best conditions for the lapachol biotransformation have been used in the studies with isolapachol and atovaquone. The atovaquone biotransformation provided, for the first time, the structural characterization of a metabolite from this drug. The studies with isolapachol allowed inferences about the enzyme specificity shown by the evaluated microorganisms. All obtained metabolites were submitted to cytotoxicity assays against human cancer and tumoral cell lines. Several conclusions about the structure activity relationship and about the selective cytotoxicity showed by the metabolites were taken. It should be highlighted the obtained result with a lapachol metabolite, ?-xyloidone, which showed to be more toxic than lapachol against tumoral cell line and did not show cytotoxicity to normal cell line. The atovaquone metabolite displayed higher toxicity than pattern structure, and this activity was not selective.
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Estudo in vitro da Atividade Citotóxica de Naftoquinonas Inéditas e a Relação com Espécies Reativas de Oxigênio em Linhagem de Células de Câncer de Pulmão.

Lyra Junior, Paulo Cilas Morais 20 November 2013 (has links)
Made available in DSpace on 2016-08-29T15:34:31Z (GMT). No. of bitstreams: 1 tese_7228_Dissertação_Paulo Cilas Morais Lyra Junior_2013.pdf: 961437 bytes, checksum: 40fa9952ca0c12c69dcc8ebbbb3172df (MD5) Previous issue date: 2013-11-20 / FAPES / O carcinoma de pulmão (CP) representa um grande desafio à saúde mundial, configurando-se como a principal causa mortis por câncer entre homens e mulheres e de difícil terapia por ser uma doença bastante heterogênea. Por isso a busca por novos agentes quimioterápicos mais eficazes é imperativa na tentativa de reduzir as mortes causadas por essa malignidade que acomete pessoas do mudo todo. Nesse ínterim, as atenções voltam-se para agentes novos de origem natural, pelo motivo de serem facilmente encontrados na natureza e consequentemente ter um preço de produção reduzido. Surge então o interesse pelo grupo das naftoquinonas, que fazem parte das quinonas, por serem de origem natural e podem ser encontrados amplamente na natureza. As naftoquinona apresentam diversos mecanismos de ação que podem causar citotóxicidade às células. Dentre os mecanismos de ação propostos para as naftoquinonas encontra-se o aumento das espécies reativas de oxigênio (EROs) no microambiente. As EROs estão presentes naturalmente em organismos vivos, porém quando tornam-se acentuadamente elevados há ocorrência de um desbalanço-redox na célula e isso é associado à morte celular. No interesse de desenvolver uma terapia alternativa para pacientes acometidos com CP, nosso grupo, em parceria com o Laboratório de Pesquisas em Química Orgânica, analisou dois compostos inéditos naftoquinônicos –PIC20 e PIC21 - em linhagem de CP – H460 com o intuito de verificar a citotoxicidade dos novos compostos, como também avaliar se há ocorrência de alteração do perfil citotóxico dos compostos testados relacionado às EROs presentes nos ensaios in vitro. Observamos que PIC20 e PIC21 têm efeitos citotóxicos na linhagem de CP- H460 e que, possivelmente, a citotoxicidade pode estar relacionada às EROs, uma vez que o tratamento com cada composto associado ao superóxido dismutase alterou a viabilidade celular metabólica das células. Dessa forma, concluimos que os dois compostos têm potencial para se tornarem terapia alternativa para o CP, por terem efeitos citótoxicos em células H460, e o potencial citotóxico dos compostos pode estar associado à presença das EROs. / Lung Cancer (LC) represents a challenge to the world health care, setting as the leading cause of cancer among men and women showing a difficult therapy to be a heterogeneous disease. Knowing that, new searches for chemotherapeutic agents more effective is imperative in order to reduce the deaths from this fellness that effects people into the worldwide. Thus, all attention is turning to new agents from natural origin, by reason of being found in nature easily and therefore and having a low cost price. The interest in the group of naphthoquinones that makes part of the quinines arises because it has a natural origin and can be found widely in nature. Naphthoquinone has associate several action mechanisms that can cause cytotoxicity to the cells. Among the action mechanisms proposed for the naphthoquinones is the increase of reactive oxygen species (ROS) into the microenvironment. The ROS are naturally into living organisms, however when they become markedly elevated there is an occurrence of redox-imbalance in the cell and it becomes associated to the cells death. Having an interest of developing an alternative therapy to patients affected with LC, our group, in partnership with a Research Laboratory of Organic Chemistry, analyzed two unheard naphthoquinones compounds – PIC20 and PIC21 – in line of LC – H460 in order to check the citotoxicity of the new tested compounds, and also evaluate if is happening an citotoxicity profile change of the tested compounds related to ROS present in the tumor microenvironment. We could noticed that PIC20 and PIC21 has citotoxicity effects in line of LC – H460 and the citotoxicity may be related to the presence of ROS (superoxide and hydrogen peroxide), since the treatment with each compound that is associated to superoxide dismutase that changed the profile of the cell viability

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