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Citotoxicidade dos peptídeos Aβ1-42 e Aβ25-35 em cultura organotípica de hipocampo de ratosFrozza, Rudimar Luiz January 2008 (has links)
A Doença de Alzheimer (DA) é a mais comum desordem neurodegenerativa relacionada à idade. Os sintomas clínicos resultam da deterioração de determinadas regiões cognitivas, particularmente aquelas relacionadas à memória. Estima-se que 29 milhões de pessoas no mundo sofram de demência do tipo DA. A presença de emaranhados neurofibrilares (NFTs) intracelulares constituídos pela proteína tau hiperfosforilada e as placas extracelulares constituídas pela proteína beta-amilóide (Aβ) são características da DA. Existe uma ampla variedade de evidências genéticas, fisiológicas e bioquímicas que suportam a idéia que o peptídeo Aβ é ao menos uma das causas que originam a DA. Em diferentes modelos experimentais têm sido utilizados diversos peptídeos Aβ sintéticos para estudar os mecanismos de toxicidade envolvidos na DA. Entre os fragmentos do peptídeo Aβ utilizados, o peptídeo Aβ25-35 é considerado o mais curto fragmento tóxico exercendo efeitos neurotóxicos similares àqueles produzidos pelos peptídeos Aβ1-40 ou Aβ1-42, tais como danos no aprendizado e na memória, apoptose neuronal, disfunção colinérgica e estresse oxidativo. Este fragmento exibe significantes níveis de agregação molecular, mantendo a toxicidade observada pelo peptídeo Aβ1-42 e dessa forma representa a região biologicamente ativa do peptídeo encontrado em pacientes com DA. Assim, o peptídeo Aβ25-35 é rotineiramente usado para estabelecer modelos de DA, para estudar as propriedades neurotóxicas do peptídeo Aβ e para a triagem de fármacos neuroprotetores. Neste trabalho, nós procuramos estabelecer uma comparação entre os dois peptídeos Aβ comumente usados, Aβ1-42 e Aβ25-35 num modelo in vitro de toxicidade pelo peptídeo Aβ. Para esse propósito foram utilizadas culturas organotípicas de hipocampo de rato expostas a 25 μM do peptídeo Aβ1-42 ou a 25 μM do peptídeo Aβ25-35 durante 48h. A morte celular foi quantificada pela medida da captação do iodeto de propídeo (IP), um marcador de morte celular. Nós observamos que ambos os peptídeos Aβ apresentaram toxicidade similar, causando cerca de 39% de dano celular no hipocampo. Não houve diferença significativa na extensão da morte celular entre os peptídeos Aβ1-42 e Aβ25-35, indicando que ambos causaram um efeito tóxico similar. Além disso, nós avaliamos a ativação de caspase 3, uma proteína executora chave na apoptose, por Western blotting. A exposição a 25 μM dos peptídeos Aβ1-42 ou Aβ25-35 por 48h aumentou significativamente a quantidade de caspase 3 clivada quando comparado às fatias controles não expostas aos peptídeos. Além disso, não houve diferenças entre os níveis de caspase 3 clivada induzida pelos peptídeos Aβ1-42 e Aβ25-35. Nós também não observamos efeito de ambos os peptídeos na fosforilação das proteínas PTEN e Akt; porém, de modo contrário, a percentagem de fosforilação da proteína GSK-3β foi aumentada por ambos os peptídeos Aβ. Neste trabalho, nós também avaliamos o efeito do tratamento prévio das culturas com 25 μM de resveratrol. O tratamento das culturas por 72h com resveratrol antes da exposição ao peptídeo Aβ25-35 parece exercer efeito neuroprotetor. Embora mais estudos sejam necessários para entender os mecanismos da toxicidade do peptídeo Aβ, nossos resultados fornecem fortes evidências de que o peptídeo Aβ1-42 e o fragmento sintético Aβ25-35 induzem dano celular de maneira semelhante. / Alzheimer’s disease (AD) is the most commom age-related neurodegenerative disorder. The clinical symptoms result from deterioration of selective cognitive domains, particularly those related to memory. It is estimated that 29 million people worldwide suffer from dementia like AD. The presence of intracelular neurofibrilary tangles (NFTs) of the hyperphosphorylated protein tau and extracellular amyloid-beta (Aβ) protein into plaques are the hallmarks of AD. There is a plethora of genetic, physiological and biochemical evidences that supports the idea that Aβ is at least one of the originating causes of the AD. Several synthetic Aβ peptides have been used to study the mechanisms of toxicity involved in AD. Among the Aβ fragments studied so far, the Aβ25-35 peptide is considered the shorter toxic fragment exerting neurotoxic effects similar to those produced by Aβ1-40 or Aβ1-42 peptides, such as learning and memory impaired, neuronal apoptosis, cholinergic dysfunction, and oxidative stress. Therefore, this peptide exhibits significant levels of molecular aggregation, retaining the toxicity of the full-length peptide and representing the biologically active region of Aβ1-42 peptide. Thus Aβ25-35 peptide is communly used to establish the AD model for the study of the neurotoxic properties of Aβ peptide and drug screening. In this work, we sought to establish the comparison between two commonly used Aβ peptides Aβ1-42 and Aβ25-35 on an in vitro model of Aβ toxicity. For this purpose, we used organotypic slice cultures of rat hippocampus exposed to 25 μM of both Aβ peptides for 48h. Cell death was quantified by measuring propidium iodide (PI) uptake, a marker of necrotic dead cell. We observed that both Aβ peptides caused about 39% of cell damage in hippocampus. There were no significant cell death differences between Aβ1-42 and Aβ25-35 peptides, indicating that both caused the similar toxic effect. Moreover, we evaluated the caspase-3 activation, a key executor in apoptosis, by Western blotting. The exposure to 25 μM of Aβ1-42 or Aβ25-35 peptides for 48h significantly increased the amount of cleaved-caspase-3 when compared to control slice cultures not exposed to peptides. Besides, there were no statistical differences between cleaved-caspase-3 induced by Aβ1-42 and Aβ25-35 peptides. In addition, we did not observe any effect of both peptides on PTEN and Akt phosphorylation; otherwise the phosphorylation of GSK-3β was increased by both Aβ peptides. In this work, we also evaluated the effects of treatment with 25 μM of resveratrol on cell death induced by 25 μM of Aβ25-35 peptide. The treatment of cultures for 72h with resveratrol before the Aβ25-35 peptide exposure seems to exert neuroprotective effects. Although further studies are necessary for understanding the mechanisms underlying Aβ peptide toxicity, our results provide strong evidence that Aβ1-42 and the synthetic fragment Aβ25-35 peptides induce neuronal injury in a similar pattern.
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Citotoxicidade dos peptídeos Aβ1-42 e Aβ25-35 em cultura organotípica de hipocampo de ratosFrozza, Rudimar Luiz January 2008 (has links)
A Doença de Alzheimer (DA) é a mais comum desordem neurodegenerativa relacionada à idade. Os sintomas clínicos resultam da deterioração de determinadas regiões cognitivas, particularmente aquelas relacionadas à memória. Estima-se que 29 milhões de pessoas no mundo sofram de demência do tipo DA. A presença de emaranhados neurofibrilares (NFTs) intracelulares constituídos pela proteína tau hiperfosforilada e as placas extracelulares constituídas pela proteína beta-amilóide (Aβ) são características da DA. Existe uma ampla variedade de evidências genéticas, fisiológicas e bioquímicas que suportam a idéia que o peptídeo Aβ é ao menos uma das causas que originam a DA. Em diferentes modelos experimentais têm sido utilizados diversos peptídeos Aβ sintéticos para estudar os mecanismos de toxicidade envolvidos na DA. Entre os fragmentos do peptídeo Aβ utilizados, o peptídeo Aβ25-35 é considerado o mais curto fragmento tóxico exercendo efeitos neurotóxicos similares àqueles produzidos pelos peptídeos Aβ1-40 ou Aβ1-42, tais como danos no aprendizado e na memória, apoptose neuronal, disfunção colinérgica e estresse oxidativo. Este fragmento exibe significantes níveis de agregação molecular, mantendo a toxicidade observada pelo peptídeo Aβ1-42 e dessa forma representa a região biologicamente ativa do peptídeo encontrado em pacientes com DA. Assim, o peptídeo Aβ25-35 é rotineiramente usado para estabelecer modelos de DA, para estudar as propriedades neurotóxicas do peptídeo Aβ e para a triagem de fármacos neuroprotetores. Neste trabalho, nós procuramos estabelecer uma comparação entre os dois peptídeos Aβ comumente usados, Aβ1-42 e Aβ25-35 num modelo in vitro de toxicidade pelo peptídeo Aβ. Para esse propósito foram utilizadas culturas organotípicas de hipocampo de rato expostas a 25 μM do peptídeo Aβ1-42 ou a 25 μM do peptídeo Aβ25-35 durante 48h. A morte celular foi quantificada pela medida da captação do iodeto de propídeo (IP), um marcador de morte celular. Nós observamos que ambos os peptídeos Aβ apresentaram toxicidade similar, causando cerca de 39% de dano celular no hipocampo. Não houve diferença significativa na extensão da morte celular entre os peptídeos Aβ1-42 e Aβ25-35, indicando que ambos causaram um efeito tóxico similar. Além disso, nós avaliamos a ativação de caspase 3, uma proteína executora chave na apoptose, por Western blotting. A exposição a 25 μM dos peptídeos Aβ1-42 ou Aβ25-35 por 48h aumentou significativamente a quantidade de caspase 3 clivada quando comparado às fatias controles não expostas aos peptídeos. Além disso, não houve diferenças entre os níveis de caspase 3 clivada induzida pelos peptídeos Aβ1-42 e Aβ25-35. Nós também não observamos efeito de ambos os peptídeos na fosforilação das proteínas PTEN e Akt; porém, de modo contrário, a percentagem de fosforilação da proteína GSK-3β foi aumentada por ambos os peptídeos Aβ. Neste trabalho, nós também avaliamos o efeito do tratamento prévio das culturas com 25 μM de resveratrol. O tratamento das culturas por 72h com resveratrol antes da exposição ao peptídeo Aβ25-35 parece exercer efeito neuroprotetor. Embora mais estudos sejam necessários para entender os mecanismos da toxicidade do peptídeo Aβ, nossos resultados fornecem fortes evidências de que o peptídeo Aβ1-42 e o fragmento sintético Aβ25-35 induzem dano celular de maneira semelhante. / Alzheimer’s disease (AD) is the most commom age-related neurodegenerative disorder. The clinical symptoms result from deterioration of selective cognitive domains, particularly those related to memory. It is estimated that 29 million people worldwide suffer from dementia like AD. The presence of intracelular neurofibrilary tangles (NFTs) of the hyperphosphorylated protein tau and extracellular amyloid-beta (Aβ) protein into plaques are the hallmarks of AD. There is a plethora of genetic, physiological and biochemical evidences that supports the idea that Aβ is at least one of the originating causes of the AD. Several synthetic Aβ peptides have been used to study the mechanisms of toxicity involved in AD. Among the Aβ fragments studied so far, the Aβ25-35 peptide is considered the shorter toxic fragment exerting neurotoxic effects similar to those produced by Aβ1-40 or Aβ1-42 peptides, such as learning and memory impaired, neuronal apoptosis, cholinergic dysfunction, and oxidative stress. Therefore, this peptide exhibits significant levels of molecular aggregation, retaining the toxicity of the full-length peptide and representing the biologically active region of Aβ1-42 peptide. Thus Aβ25-35 peptide is communly used to establish the AD model for the study of the neurotoxic properties of Aβ peptide and drug screening. In this work, we sought to establish the comparison between two commonly used Aβ peptides Aβ1-42 and Aβ25-35 on an in vitro model of Aβ toxicity. For this purpose, we used organotypic slice cultures of rat hippocampus exposed to 25 μM of both Aβ peptides for 48h. Cell death was quantified by measuring propidium iodide (PI) uptake, a marker of necrotic dead cell. We observed that both Aβ peptides caused about 39% of cell damage in hippocampus. There were no significant cell death differences between Aβ1-42 and Aβ25-35 peptides, indicating that both caused the similar toxic effect. Moreover, we evaluated the caspase-3 activation, a key executor in apoptosis, by Western blotting. The exposure to 25 μM of Aβ1-42 or Aβ25-35 peptides for 48h significantly increased the amount of cleaved-caspase-3 when compared to control slice cultures not exposed to peptides. Besides, there were no statistical differences between cleaved-caspase-3 induced by Aβ1-42 and Aβ25-35 peptides. In addition, we did not observe any effect of both peptides on PTEN and Akt phosphorylation; otherwise the phosphorylation of GSK-3β was increased by both Aβ peptides. In this work, we also evaluated the effects of treatment with 25 μM of resveratrol on cell death induced by 25 μM of Aβ25-35 peptide. The treatment of cultures for 72h with resveratrol before the Aβ25-35 peptide exposure seems to exert neuroprotective effects. Although further studies are necessary for understanding the mechanisms underlying Aβ peptide toxicity, our results provide strong evidence that Aβ1-42 and the synthetic fragment Aβ25-35 peptides induce neuronal injury in a similar pattern.
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Citotoxicidade dos peptídeos Aβ1-42 e Aβ25-35 em cultura organotípica de hipocampo de ratosFrozza, Rudimar Luiz January 2008 (has links)
A Doença de Alzheimer (DA) é a mais comum desordem neurodegenerativa relacionada à idade. Os sintomas clínicos resultam da deterioração de determinadas regiões cognitivas, particularmente aquelas relacionadas à memória. Estima-se que 29 milhões de pessoas no mundo sofram de demência do tipo DA. A presença de emaranhados neurofibrilares (NFTs) intracelulares constituídos pela proteína tau hiperfosforilada e as placas extracelulares constituídas pela proteína beta-amilóide (Aβ) são características da DA. Existe uma ampla variedade de evidências genéticas, fisiológicas e bioquímicas que suportam a idéia que o peptídeo Aβ é ao menos uma das causas que originam a DA. Em diferentes modelos experimentais têm sido utilizados diversos peptídeos Aβ sintéticos para estudar os mecanismos de toxicidade envolvidos na DA. Entre os fragmentos do peptídeo Aβ utilizados, o peptídeo Aβ25-35 é considerado o mais curto fragmento tóxico exercendo efeitos neurotóxicos similares àqueles produzidos pelos peptídeos Aβ1-40 ou Aβ1-42, tais como danos no aprendizado e na memória, apoptose neuronal, disfunção colinérgica e estresse oxidativo. Este fragmento exibe significantes níveis de agregação molecular, mantendo a toxicidade observada pelo peptídeo Aβ1-42 e dessa forma representa a região biologicamente ativa do peptídeo encontrado em pacientes com DA. Assim, o peptídeo Aβ25-35 é rotineiramente usado para estabelecer modelos de DA, para estudar as propriedades neurotóxicas do peptídeo Aβ e para a triagem de fármacos neuroprotetores. Neste trabalho, nós procuramos estabelecer uma comparação entre os dois peptídeos Aβ comumente usados, Aβ1-42 e Aβ25-35 num modelo in vitro de toxicidade pelo peptídeo Aβ. Para esse propósito foram utilizadas culturas organotípicas de hipocampo de rato expostas a 25 μM do peptídeo Aβ1-42 ou a 25 μM do peptídeo Aβ25-35 durante 48h. A morte celular foi quantificada pela medida da captação do iodeto de propídeo (IP), um marcador de morte celular. Nós observamos que ambos os peptídeos Aβ apresentaram toxicidade similar, causando cerca de 39% de dano celular no hipocampo. Não houve diferença significativa na extensão da morte celular entre os peptídeos Aβ1-42 e Aβ25-35, indicando que ambos causaram um efeito tóxico similar. Além disso, nós avaliamos a ativação de caspase 3, uma proteína executora chave na apoptose, por Western blotting. A exposição a 25 μM dos peptídeos Aβ1-42 ou Aβ25-35 por 48h aumentou significativamente a quantidade de caspase 3 clivada quando comparado às fatias controles não expostas aos peptídeos. Além disso, não houve diferenças entre os níveis de caspase 3 clivada induzida pelos peptídeos Aβ1-42 e Aβ25-35. Nós também não observamos efeito de ambos os peptídeos na fosforilação das proteínas PTEN e Akt; porém, de modo contrário, a percentagem de fosforilação da proteína GSK-3β foi aumentada por ambos os peptídeos Aβ. Neste trabalho, nós também avaliamos o efeito do tratamento prévio das culturas com 25 μM de resveratrol. O tratamento das culturas por 72h com resveratrol antes da exposição ao peptídeo Aβ25-35 parece exercer efeito neuroprotetor. Embora mais estudos sejam necessários para entender os mecanismos da toxicidade do peptídeo Aβ, nossos resultados fornecem fortes evidências de que o peptídeo Aβ1-42 e o fragmento sintético Aβ25-35 induzem dano celular de maneira semelhante. / Alzheimer’s disease (AD) is the most commom age-related neurodegenerative disorder. The clinical symptoms result from deterioration of selective cognitive domains, particularly those related to memory. It is estimated that 29 million people worldwide suffer from dementia like AD. The presence of intracelular neurofibrilary tangles (NFTs) of the hyperphosphorylated protein tau and extracellular amyloid-beta (Aβ) protein into plaques are the hallmarks of AD. There is a plethora of genetic, physiological and biochemical evidences that supports the idea that Aβ is at least one of the originating causes of the AD. Several synthetic Aβ peptides have been used to study the mechanisms of toxicity involved in AD. Among the Aβ fragments studied so far, the Aβ25-35 peptide is considered the shorter toxic fragment exerting neurotoxic effects similar to those produced by Aβ1-40 or Aβ1-42 peptides, such as learning and memory impaired, neuronal apoptosis, cholinergic dysfunction, and oxidative stress. Therefore, this peptide exhibits significant levels of molecular aggregation, retaining the toxicity of the full-length peptide and representing the biologically active region of Aβ1-42 peptide. Thus Aβ25-35 peptide is communly used to establish the AD model for the study of the neurotoxic properties of Aβ peptide and drug screening. In this work, we sought to establish the comparison between two commonly used Aβ peptides Aβ1-42 and Aβ25-35 on an in vitro model of Aβ toxicity. For this purpose, we used organotypic slice cultures of rat hippocampus exposed to 25 μM of both Aβ peptides for 48h. Cell death was quantified by measuring propidium iodide (PI) uptake, a marker of necrotic dead cell. We observed that both Aβ peptides caused about 39% of cell damage in hippocampus. There were no significant cell death differences between Aβ1-42 and Aβ25-35 peptides, indicating that both caused the similar toxic effect. Moreover, we evaluated the caspase-3 activation, a key executor in apoptosis, by Western blotting. The exposure to 25 μM of Aβ1-42 or Aβ25-35 peptides for 48h significantly increased the amount of cleaved-caspase-3 when compared to control slice cultures not exposed to peptides. Besides, there were no statistical differences between cleaved-caspase-3 induced by Aβ1-42 and Aβ25-35 peptides. In addition, we did not observe any effect of both peptides on PTEN and Akt phosphorylation; otherwise the phosphorylation of GSK-3β was increased by both Aβ peptides. In this work, we also evaluated the effects of treatment with 25 μM of resveratrol on cell death induced by 25 μM of Aβ25-35 peptide. The treatment of cultures for 72h with resveratrol before the Aβ25-35 peptide exposure seems to exert neuroprotective effects. Although further studies are necessary for understanding the mechanisms underlying Aβ peptide toxicity, our results provide strong evidence that Aβ1-42 and the synthetic fragment Aβ25-35 peptides induce neuronal injury in a similar pattern.
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Síntese e caracterização de novos complexos de vanádio : estudo da utilização dos complexos no tratamento do Diabetes Mellitus /Guilherme, Luciana Rebelo. January 2007 (has links)
Resumo: As descobertas de que o vanádio é capaz de mimetizar a insulina e de que possui atividade antitumoral têm motivado o estudo de seus complexos com diferentes tipos de ligantes. A interação de espécies de vanádio com ligantes de baixa massa molecular, como os ácidos a-hidroxicarboxílicos tem motivado os estudos da química bioinorgânica deste elemento. Dentro desse contexto, este trabalho trata do estudo de compostos de coordenação obtidos pela reação de ácidos a-hidroxicarboxílicos ou do aspartame (ou de seus respectivos ânions) com vanádio na forma de óxido ou vanadato. Os ligantes apresentados nesta tese são o ácido glicólico, o ácido málico, o ácido mandélico, o ácido lático e o aspartame. Os complexos de vanádio sintetizados foram caracterizados através de técnicas de análises químicas (emissão atômica e análise elementar), espectroscopia vibracional na região do infravermelho, espectroscopia eletrônica na região do ultravioleta-visível, susceptibilidade magnética, ressonância paramagnética eletrônica, ressonância magnética nuclear, análise térmica, difração de raios-X de pó e de monocristal e voltametria cíclica. Os cristais obtidos nas sínteses com ácido glicólico foram caracterizados por difração de raios-X de monocristal como tendo as composições K2[VO(C2H2O3)(C2H3O3)2]H2O e K2[{VO2(C2H2O3)}2]H2O. No caso dos complexos obtidos com ácido málico, ácido mandélico, ácido lático e aspartame, vários estudos foram necessários para confirmar as propostas de estrutura dos complexos. Os complexos têm as seguintes fórmulas de coordenação K2[(VIVO)(C4H4O5)2]2H2O (ácido málico), Na4[(VIVO)2(C8H6O3)4]2,5H2O (ácido mandélico), KNH4[(VIVO)(C3H4O3)2] (ácido lático) e Na[VO2(C13H15N2O5)2]2CH3OH (aspartame). Foi realizado o estudo in vitro da atividade insulino-mimética em músculo sóleo, mas os complexos sintetizados não apresentaram resultados expressivos. / Abstract: Since the finding that vanadate ion has an insulin-like behavior and antitumor effects, several vanadium compounds have been studied with different species of ligands. The interaction of vanadium species with low molecular weight ligands, as a-hydroxycarboxilic acids, is relevant to the bioinorganic chemistry of this element. Then, inside this context, this work deals with the study of coordination compounds obtained by the reaction of a-hydroxycarboxylic acids or aspartame with vanadium in the form of oxide or vanadate. The ligands used in this work are glycolic, malic, mandelic and lactic acids and aspartame. The vanadium complexes were characterized by elemental analyses, FTIR, UV-Vis-NIR, EPR, 1H, 13C and 51V NMR, thermal analysis, magnetochemistry, powder X-ray diffraction, single-crystal Xray diffractometry and cyclic voltammetry. Crystals were obtained for the complexes with glycolic acid and characterized by single-crystals X-ray diffractometry as K2[VO(C2H2O3)(C2H3O3)2]H2O and K2[{VO2(C2H2O3)}2]H2O. In the case of the compounds obtained with malic acid, mandelic acid, lactic acid and aspartame, several studies were necessary to propose the structures for the complexes. The coordination formulas for the complexes are: K2[(VIVO)(C4H4O5)2] 2H2O (malic acid), Na4[(VIVO)2(C8H6O3)4]2,5H2O (mandelic acid), KNH4[(VIVO)(C3H4O3)2] (lactic acid) and Na[VO2(C13H15N2O5)2] 2CH3OH (aspartame). The results obtained of the studies concerning in vitro insulin-like activity of soleus muscle are also shown, but none of the complexes showed good results for this test. Biological analyses for evaluation of the potential cytotoxic effects of the complexes K2[VO(C2H2O3)(C2H3O3)2]H2O, K2[(VIVO)(C4H4O5)2]2H2O, KNH4[(VIVO)(C3H4O3)2], Na4[(VIVO)2(C8H6O3)4]2,5H2O and Na[VO2(C13H15N2O5)2]2CH3OH was performed using HeLa cells, a human cervix adenocarcinoma-derived cell line. / Orientador: Antonio Carlos Massabni / Coorientador: Luiz Antonio Andrade de Oliveira / Banca: Elizabeth Berwerth Stucchi / Banca: Vânia Martins Nogueira / Banca: Alzir Azevedo Batista / Banca: Ana Maria da Costa Ferreira / Doutor
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Evaluation of in vitro antitumor activity of triazole / azide synthetic chalcones / Avaliação de atividade antitumoral in vitro de triazol/azida chalconas sintéticasEvangelista, Fernanda Cristina Gontijo 01 October 2018 (has links)
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Previous issue date: 2018-10-01 / Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo - FAPESP / Many compounds isolated from lichens exhibit biological activity, and a number of
them are proven sources of antitumor drugs. Even simple structural changes to these
bioactive compounds can lead to potentiation of their activity. The purposes of this
study were to evaluate the antiproliferative activity and selectivity of the following
compounds isolated from lichens: atranorin; diffractaic, divaricatic, perlatolic,
psoromic, norstitic, protocetraric, and fumarprotocetraric acids; and alkyl derivatives.
Cytotoxicity tests based on the sulforhodamine B dye were performed on seven lines of
neoplastic cells and one line of normal cells (3T3) / Muitas substâncias isoladas de liquens apresentam atividades biológicas, e algumas
demonstraram ser fontes promissoras de drogas antitumorais. Modificações estruturais
simples a partir dessas substâncias bioativas podem levar a potencialização da atividade
apresentada. Os objetivos deste estudo foram avaliar a atividade antiproliferativa e
seletividade dos seguintes compostos isolados de liquens: atranorina, ácidos difractaico,
divaricático, perlatólico, psorômico, norstítico, protocetrárico e fumarprotocetrárico e
derivados alquílicos. O ensaio de citotoxicidade foi realizado com corante
sulforrodamina B em sete linhagens de células neoplásicas e uma linhagem de células
normais (3T3)
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Avaliação das atividades biológicas e genotóxicas em dois derivados de guanilhidrazonasPinhatti, Valéria Rodrigues January 2009 (has links)
Nas últimas décadas a necessidade do desenvolvimento de novos fármacos, que sejam efetivos contra algumas patologias ainda sem tratamento adequado, e que possam substituir os existentes, porém a custos menores e dotados de menores efeitos adversos, tem impulsionado a comunidade científica a novas e incessantes pesquisas nesta área. Nesta direção compostos químicos derivados de guanilhidrazonas têm demonstrado promissores efeitos biológicos que possuem interesse farmacológico, uma vez que esse grupo apresenta representantes com atividade tripanocida e antifúngica contra Candida albicans. Na avaliação das atividades antifúngicas e anti-tripanossomas do cloridrato de (E)-2-[( 2,3 dimetoxifenil) metileno] hidrazinocarboxi-midamida (2,3-DMeB) e do cloridrato de (E)-2-[( 3,4-dimetoxifenil) metileno] hidrazinocarboximidamida (3,4-DMeB) os resultados mostram que o derivado de guanilhidrazona 2,3-DMeB têm uma atividade mais pronunciada. Os principais objetivos do presente estudo foram avaliar a citotoxicidade, mutagenicidade e genotoxicidade dos dois derivados de guanilhidrazonas, (2,3-DMeB) e (3,4-DMeB) em diferentes modelos biológicos. Os derivados 2,3-DMeB e 3,4-DMeB apresentaram um moderado efeito citotóxico em Salmonella typhimurium e na levedura Saccharomyces cerevisiae. Ambos derivados induziram efeitos mutagênicos, em S. cerevisiae, na fase exponencial de crescimento. Com a proposta de elucidar a atividade genotóxica desses derivados, utilizouse ensaio cometa (single cell gel eletroforesis - SCGE) nas condições alcalina e neutra, e o ensaio cometa modificado com as enzimas formamidopirimidina DNA glicosilase (FPG) e endonuclease III (ENDOIII) em células de fibroblasto de pulmão de hamster chinês (células V79). Ambos os derivados de guanilhidrazona induziram danos ao DNA somente em altas concentrações. O póstratamento com ENDOIII e FPG induziu um aumento significativo de danos oxidativos no DNA das células tratadas tanto com 2,3-DMeB quanto com 3,4-DMeB. Ambos compostos também induziram um aumento significativo na freqüência micronúcleos em células V79 somente nas concentrações mais altas. Este conjunto de resultados das atividades biológicas de 2,3-DMeB e 3,4-DMeB podem estar relacionadas ao seu potencial oxidativo, ou ainda devido a uma possível interação com o DNA. / In the last decades, the need for development of effective new drugs against some pathologies for which there is no proper treatment and which can subsitute the existing ones at lower cost and presenting less side effects have provokes the scientific community to new and steady research. Chemical compounds derived from guanylhydrozones have showed promising biological effects which present farmacological interest once that group presents representatives with trypanicid and antifungal activity against Candida albicans. In the evaluation of the antifungal and antitrypanosomiasis activities of hydrochloride (E)-2-[( 2,3 dimethoxyphenyl) methylene] hidrazinocarboximidamida (2,3-DMeB) and hydrochloride (E)-2-[( 3,4dimethoxyphenyl) methylene] hidrazinocarboximidamida (3,4-DMeB) the findings show that the guanylhydrazones derivates 2,3-DMeB have a stronger activity. The main purpose of this study was to evaluate the cytotoxicity, mutagenicity and genotoxicity of the two guanylhydrazones derivates in different biological models. The 2,3-DMeB and 3,4-DMeB guanylhydrazones induces weak cytotoxic effects in bacteria and yeast. In despite of the absence of mutagenic effects in Salmonella thyphimurium, in Saccharomyces cerevisiae, 2,3-DMeB and 3,4-DMeB was able to induced mutagenic effects, in exponentially growing cells. Genotoxicity of these compounds was also determined in V79 cells using alkaline and neutral comet assay, as well as modified comet assay with the bacterial enzymes formamidopyrimidine DNAglycosylase (FPG) and endonuclease III (ENDOIII). Both guanylhydrazone derivates induced DNA damage. Posttreatment of V79 cells with ENDOIII and FPG proteins induces a significant effect 2,3-DMeB and 3,4-DMeB-induced oxidative DNA damage. In addition they induced a significant increase in the frequency of micronucleated cells at higher doses. We have also evaluated the antifungal and antitrypanosome activities of these guanylhydrazones derivates, and the results point to the more pronounced activities of 2,3-DMeB. At least in part, biological activities of 2,3-DMeB and 3,4-DMeB can be related to its oxidative potential, or even due to a possible DNA interaction action.
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Mecanismos envolvidos na citotoxicidade de uma ditiolpirrolona obtida de Streptomyces sp. isolado da Ascídia Eudistoma vannamei / Mechanisms involved in cytotoxicity ditiolpirrolona obtained from a Streptomyces sp. isolated from Squirt Eudistoma vannameiAbreu, Paula Araújo de January 2013 (has links)
ABREU, Paula Araújo de Abreu. Mecanismos envolvidos na citotoxicidade de uma ditiolpirrolona obtida de Streptomyces sp. isolado da Ascídia Eudistoma vannamei. 2013. 99 f. Dissertação (Mestrado em Farmacologia) - Universidade Federal do Ceará. Faculdade de Medicina, Fortaleza, 2013. / Submitted by denise santos (denise.santos@ufc.br) on 2013-05-14T13:12:03Z
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Previous issue date: 2013 / Ascidians and marine microorganisms are prolific producers of cytotoxic and antitumor compounds. As part of a study to examine Brazilian species, we examined microbiota associated with ascidian, Eudistoma vannamei as potential sources for active natural product leads Earlier revisions with this specie showed a potent anticanceractivity of its extract; and two unpublished staurosporines were isolated. Curiously, these classes of compounds are generally produced by bacteria. So, in order to evaluate the biomedical potential of these compounds the microbiota associated to the ascidian Eudistoma vannamei was investigated. From this effort we isolated a number of bacterial strains and after screening for cytotoxicity using a panel of tumor cell lines, we identified a Streptomyces sp.,that presented significant bioactivity. Using bioactivity fractionation, we identified the active compound as, dithiolopyrrolone N-(4,5-dihydro-5-oxo-1,2- dithiolo[4,3-b]pyrrol-6-yl)-N-methyl-formamide also know as VD846. The compound presented IC50 values ranging from 1.1 to 6.4 μM across a panel of cell lines. Further biological studies, indicated that this compound induced cell cycle arrest during mitosis, an observation that was confirmed by evaluating the effects on a series of cell lines using mitotic index analyses, flow cytometry, and confocal microscope. Western blot analyses indicated that cells treated with VD846 resulted in reduced expression of Plk1 and RhoA, proteins that are necessary for cleavage furrow assembly and exit from cytokinesis. / O câncer é caracterizado por ser um conjunto de doenças que envolve crescimento descontrolado, surgimento e espalhamento de células anormais, e é considerada uma das principais causa de morte por doença no mundo. Ascídias e microorganismos marinhos são profícuos produtores de substâncias com atividade citotóxica e antitumoral. Estudos preliminares com a ascídia Eudistoma vannamei, endêmica do nordeste brasileiro, identificaram uma potente atividade anticâncer de seu extrato e, a partir dele, isolaram-se esteuroporinas inéditas. Curiosamente, tais moléculas são comumente produzidas por bactérias. No presente trabalho, os extratos dos microorganismos isolados da ascídia foram testados quanto a sua citotoxicidade e o mais potente deles foi selecionado e indentificado como actinomiceto pertencente ao gênero Streptomyces sp. A partir da purificação desse extrato, foi isolada uma ditiolpirrolona citotóxica que apresentou valores de concentração inibitória média variando de 1,05 a 6,39 μM, em diferentes linhagens tumorais. Estudos realizados em células de carcinoma prostático humano metastático indicaram que a ditiolpirrolona causou despolarização mitocondrial e induziu o aparecimento de figuras mitóticas, após 24 e 48 horas de tratamento. Além disso, detectou-se alteração no ciclo celular, como atraso nas fases final do ciclo, S e G2/M. A ditiolpirrolona alterou a expressão de algumas proteinas relacionadas ao ciclo celular e principalmente à citocinese, como Prc1, Plk-1 e RhoA, tais proteínas estão diretamente envolvidas com a formação do anel contrátil, imprescindível para a conclusão da divisão celular.
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Atividade citotóxica das frações, subfrações e annonacinona obtidos de sementes de Annona muricata L / Cytotoxic activity of fraction, subfractions and annonacinone obtained by seeds of Annona muricata L.Rocha, Gabriel Gusmão Grisi 26 January 2017 (has links)
ROCHA, G. G. G. Atividade citotóxica das frações, subfrações e annonacinona obtidos de sementes de Annona muricata L. 2017. 91 f. Dissertação (Mestrado em Farmacologia) - Faculdade de Farmácia, Odontologia e Enfermagem, Universidade Federal do Ceará, Fortaleza, 2017. / Submitted by Erika Fernandes (erikaleitefernandes@gmail.com) on 2017-02-14T15:43:11Z
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Previous issue date: 2017-01-26 / The use of medicinal plants has been evidenced since the beginning to relieve and treat diseases and its use has grown over the years, constituting an important source in the therapeutic arsenal. The species Annona muricata, popularly known as soursop, is widely used as a traditional drug and studies conducted with its bioactive secondary metabolites have shown remarkable antitumor activity related to acetogenins. In this context, the present study aimed the bioguided fractionation of the acetonic extract of the A. muricata seeds to prospect for molecules with cytotoxic potential in human tumor cell lines, resulting in the isolation of an acetogenin called annonacinone. The study is a pioneer in the evaluation of the cytotoxic activity of the molecule. All fractions, subfractions and annonacinone presented cytotoxic potential in the tumor lines tested. The annonacinone showed IC50 values ranging from 3.7 μM to 0.19 μM in colon tumor cells (SW620) and glioblastoma (SF-295), respectively after 72 hours of incubation. The cytotoxic profile at different periods of incubation was performed on SF-295 cells and lung cells (NCI-H460). The cytotoxic effect on SF-295 cells was observed only after 72 hours of incubation, whereas in NCI-H460 cells, this effect was observed at 48 hours with IC50 of 0.21 μM and maintained after 72 hours of incubation. The temporal analysis of the cytotoxicity of annonacinone in NCI-H460 cells was evaluated by two different assays, MTT and SRB, which showed differences in the values, suggesting that the SRB assay is more effective for this kind of substance class because it depends on the protein content without interference of the compound. Annonacinone showed a decrease in cell density at all concentrations tested on NCI-H460 cells after 48 hours of incubation, although after this time of treatment it was not possible to evaluate DNA damage, cell cycle progression and cell death pattern. In an real-time analysis of the proliferation and viability, the annonacinone showed inhibition of the cellular growth in the tested concentrations and beginning of decline of the cellular index after 56 hours of treatment. It is concluded that acetogenin annonacinone presents evident cytotoxic activity in vitro, with greater effect in NCI-H460 cells, however, other tests should be performed with longer treatment times for a better evaluation of its biological activity and therapeutic potential of this molecule. / A utilização de plantas medicinais tem sido evidenciada desde os primórdios para aliviar e tratar doenças e sua utilização tem crescido com o passar dos anos, constituindo uma importante fonte no arsenal terapêutico. A espécie Annona muricata, conhecida popularmente como gravioleira, possui ampla utilização como medicamento tradicional e estudos conduzidos com seus metabólitos secundários bioativos vêm apresentando notável atividade antitumoral ligada às acetogeninas. Nesse contexto o presente estudo objetivou o fracionamento bioguiado do extrato acetônico das sementes de A. muricata para prospecção de moléculas com potencial citotóxico em linhagens celulares tumorais humanas, resultando no isolamento de uma acetogenina denominada annonacinona. O estudo é pioneiro na avaliação da atividade citotóxica da molécula. Todas as frações, subfrações e annonacinona apresentaram potencial citotóxico nas linhagens tumorais testadas. A annonacinona apresentou valores de CI50 que variaram de 3,7 µM a 0,19 µM em células tumorais de cólon (SW620) e glioblastoma (SF-295), respectivamente após 72 horas de incubação. O perfil citotóxico em diferentes períodos de incubação foi realizado em células SF-295 e células de pulmão (NCI-H460). O efeito citotóxico em células SF-295 foi observado apenas após 72 horas de incubação, enquanto que em células NCI-H460, esse efeito foi observado em 48 horas com CI50 de 0,21 µM e mantendo-se após 72 horas de incubação. A análise temporal da citotoxicidade da annonacinona em células NCI-H460 foi avaliada por dois ensaios distintos, MTT e SRB que apresentaram divergências nos valores, sugerindo que o ensaio do SRB seja mais efetivo para esse tipo de classe de substâncias por depender do conteúdo de proteínas sem interferência do composto. A annonacinona apresentou diminuição da densidade celular em todas as concentrações testadas em células NCI-H460 após 48 horas de incubação, embora após esse tempo de tratamento não tenha sido possível avaliar dano de DNA, progressão do ciclo celular e padrão de morte celular. Em análise sobre a proliferação e viabilidade em tempo real, a annonacinona apresentou inibição do crescimento celular nas concentrações testadas e início de declínio do índex celular após 56 horas de tratamento. Conclui-se que a acetogenina annonacinona apresenta evidente atividade citotóxica in vitro, com maior efeito em células NCI-H460, no entanto, outros testes devem ser realizados com tempos de tratamentos maiores para melhor avaliação da sua atividade biológica e potencial terapêutico desta molécula.
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Avaliação da atividade citotóxica in vitro de uma benzoisoquinolina isolada de Mitracarpus baturitensis SUCRE (Rubiaceae) / Evaluation of in vitro cytotoxic activity of an isolated from benzoisoquinolina Mitracarpus baturitensis SUCRE (Rubiaceae)Bomfim, Igor da Silva January 2013 (has links)
BOMFIM, Igor da Silva. Avaliação da atividade citotóxica in vitro de uma benzoisoquinolina isolada de Mitracarpus baturitensis. 2013. 75 f. Dissertação (Mestrado em Farmacologia) - Universidade Federal do Ceará. Faculdade de Medicina, Fortaleza, 2013. / Submitted by denise santos (denise.santos@ufc.br) on 2013-07-16T11:27:42Z
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Previous issue date: 2013 / Quinones represent one of the most important classes of compounds used in clinical oncology, and they are natural products easily found in the nature. They have been distributed in three groups (anthraquinones, benzoquinones and naphthoquinones). This study investigated the cytotoxic activity and anticancer mechanism of action of a compound belonging to the benzoquinone group, called FR42 (benz [g] isoquinoline-5 ,10-dione) in human glioblastoma cells (SF-295). First of all, it was performed the cytotoxicity assay on a panel of four cancer cell lines, and the FR42 showed high toxicity to all cancer cells tested, exhibited IC50 between 1.70 to 2.45 mM. In order to the cytotoxicity assay performed on normal cells showed IC50 between 12.18 to 23.27 mM, there was a slight selectivity for tumor cells. Flow cytometry studies performed in SF-295 cells has been suggested that the compound FR42 in the highest concentration tested, induced cell death by apoptosis as evidenced by DNA fragmentation and depolarization of the mitochondrial membrane. FR42 lowest concentration tested (2 mM) presented interference in the cell cycle promoting arresting of cells in G2 / M. The results has been indicated the a notable toxicity from FR42 in cancer cells lines. / As quinonas representam uma das mais importantes classes de compostos utilizados na clínica oncológica, suas moléculas são de ocorrência natural e distribuem-se em três grupos (antraquinonas, benzoquinonas e naftoquinonas). Neste trabalho foi estudado a atividade citotóxica e mecanismos de ação anticâncer de um composto pertencente ao grupo benzoquinona, denominado FR42 (benz[g]isoquinolina-5,10-diona) em células de glioblastoma humano (SF-295). Primeiramente realizou-se o ensaio de citotoxicidade em um painel de 4 linhagens de células cancerígenas, sendo que a FR42 apresentou elevada toxicidade para todas as células cancerígenas testadas, exibiu IC50 entre 1,70-2,45 μM. Com relação ao ensaio de citotoxicidade realizado em células normais, mostrou IC50 entre 12,18-23,27 μM, houve ligeira seletividade para células cancerígenas. Estudos em citometria de fluxo realizados em células SF-295 sugerem que o composto FR42 na maior concentração testada, induz morte celular por apoptose, evidenciado pela fragmentação do DNA e despolarização da membrana mitocondrial. O composto FR42 na menor concentração testada 2 μM apresentou interferência no ciclo celular, promovendo acúmulo de células na fase G2/M. Os resultados indicam que o composto FR42 possui notável toxicidade para células tumorais.
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Avaliação do potencial citotóxico das lectinas leguminosas Dioclea reflexa I E Canavalia brasiliensis em culturas celulares das linhagens C6 (Rattus norvegicus) e U87 (Homo sapiens)Wolin, Ingrid Alessandra Victoria January 2017 (has links)
Dissertação (mestrado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Biológicas, Programa de Pós-Graduação em Neurociências, Florianópolis, 2017. / Made available in DSpace on 2017-10-17T03:23:18Z (GMT). No. of bitstreams: 1
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Previous issue date: 2017 / Os gliomas representam 50-80 % dos tumores cerebrais primários classificados como um dos tipos de neoplasia com maiores desafios na sua terapia. Dentre eles o glioblastoma multiforme (GBM) é o tipo mais agressivo, com um prognóstico pouco favorável, sendo a sobrevida média dos pacientes de aproximadamente 12 meses. Considerando a limitada eficiência das terapias disponíveis, têm sido investigadas novas moléculas bioativas. Lectinas são proteínas que ligam glicanos, apresentando diversas atividades biológicas. Estudos recentes têm indicado a capacidade de algumas lectinas isoladas de plantas, especialmente ConA, poderem induzir morte de células tumorais com certa seletividade, considerando que essas células podem apresentar alterações no padrão de glicosilação. Dentro desses paradigmas, o presente trabalho teve como objetivo central investigar o efeito citotóxico das lectinas purificadas das sementes de Dioclea reflexa (DrfL I) e de Canavalia brasiliensis (ConBr) sobre culturas celulares de glioma das linhagens C6 (rato) e U87 (humana), caracterizando o possível mecanismo dessa ação. Os resultados demonstraram que as lectinas DrfL I e ConBr (30 e 50 ?g/mL) diminuem a viabilidade (avaliada pelo ensaio de MTT) e induzem alterações morfológicas (avaliada por microscopia de luz e de fluorescência) sobre células da linhagem C6. As lectinas também demonstraram a capacidade de inibir a migração celular e sobrevivência clonogênica, especialmente na concentração mais elevada (50 ?g/mL). Além disso, ConBr e DrfL I causaram indução significativa do processo de autofagia na linhagem C6, avaliado através da coloração com laranja de acridina (LA). Notavelmente, a ação das lectinas foi dependente da integridade de sua estrutura terciária/quaternária, bem como do domínio de interação com carboidratos (CRD), considerando que a desnaturação térmica e o bloqueio do CRD (com ?-metil-manosídeo), respectivamente, levaram a perda da atividade das lectinas. Quando avaliada a ação de DrfL I e ConBr sobre a linhagem U87 (humana) foi observado que apenas DrfL I apresentou atividade citotóxica sobre esta linhagem, sendo sua ação similar ao observado sobre as células da linhagem C6. Dessa forma, nosso estudo sugere um potencial antitumoral para a lectina DrfL I, considerando sua ação sobre a linhagem de glioma U87, que deverá ser avaliada com mais profundidade em futuros estudos.<br> / Abstract : Gliomas represent 50-80 % of the primary brain tumors and it is one of the most challenging types of neoplasia for therapy. Glioblastoma multiform (GBM) is the most aggressive type of glioma, with unfavorable prognosis and average survival of patients approximately 12 months. Taken in account a limited therapy available, new bioactive molecules have been investigated. Lectins are proteins that bind glycans on cell surface displaying a diversity of biological activities. The capability of plant lectins to induce selective tumoral cell death has been reported, since the tumoral cells may express modifications in the glycosilation pattern. Taken these paradigms, the present work aimed to investigate the citotoxicity of the lectins purified from Dioclea reflexa (DrfL I) and Canavalia brasiliensis (ConBr) seeds against gliomas lineages C6 (rat) and U87 (human), characterizing a possible mechanism for this action. The results showed that DrfL I and ConBr lectins (30 and 50 ?g/mL) decreased cell viability (measured by MTT assay) and induced morphological changes (assessed by optic and fluorescence microscopy) on C6 cells. The lectins also induced inhibition of cell migration and clonogenic survival, especially at highest concentration of 50 ?g/mL. Moreover, both ConBr and DrfL I were able to induce autophagy of C6 cells, as evaluated by acridin orange stain. Noteworthy, the lectin actions were dependent of terceary/quaternary structure and carbohydrate recognition domain (CRD) since both, thermal denaturation as well as CRD blockage (by ?-methyl-manoside), respectively, impaired the lectin activity. The action of DrfL I and ConBr on the U87 lineage (human) was also evaluated. However, only DrfL I demonstrated activity against this lineage, which was very similar that observed against C6 cells lineage. In conclusion, our study suggests an antitumor potential for DrfL I lectin, considering its activity against U87 gliomas lineage. Moreover, future studies will be necessary in order to ascertain the DrfL I mechanisms using in vitro and in vivo models of gliomas.
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