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Previous issue date: 2010-03-31 / A docagem molecular ? uma das principais etapas do processo de Rational Drug Design (RDD). Este ? um m?todo que prev? a melhor orienta??o e conforma??o na qual uma mol?cula se ligar? ? outra, de modo a formar um complexo est?vel. Os algoritmos de docagem atuais consideram o ligante flex?vel, devido ao seu tamanho geralmente pequeno. J? o receptor, por ser uma mol?cula composta por um n?mero maior de ?tomos, ? tratado como r?gido. Por?m, prote?nas s?o mol?culas naturalmente flex?veis, e considerar esta flexibilidade durante um processo de docagem ainda n?o ? uma tarefa f?cil. A motiva??o para desenvolver este trabalho surgiu da necessidade de realizar simula??es de docagem molecular mais real?sticas, que considerem a din?mica e a plasticidade de uma mol?cula receptora. Dentre as diversas formas de considerar a flexibilidade do receptor, usamos uma simula??o de din?mica molecular (DM) para gerar as diferentes conforma??es do receptor. Investigamos o efeito da flexibilidade expl?cita da enzima InhA de Mycobacterium tuberculosis atrav?s da realiza??o de simula??es de docagem molecular em cada uma das diferentes conforma??es da mesma (tipo selvagem e mutantes I16T e I21V) obtidas por DM, com os inibidores etionamida (ETH), triclosan (TCL) e isoniazidapentacianoferrato II (PIF). Com o modelo flex?vel do receptor, os experimentos produziram um conjunto de snapshots dos inibidores da InhA utilizados neste estudo, mostrando diferentes modos de liga??o do ligante, que n?o poderiam ser avaliados com base em uma ?nica conforma??o da estrutura cristalina (PDB ID: 1ENY). Nossa an?lise revelou que para o complexo InhA-ETH, apenas 5 res?duos interagiram com o ligante, na estrutura cristalina, enquanto que 80 res?duos ao longo da trajet?ria fizeram contatos com a ETH no modelo flex?vel. Para o complexo InhATCL apenas 2 res?duos da estrutura cristalina interagem com o ligante, e no modelo de receptor flex?vel, encontramos 46 res?duos interagindo com o TCL. Finalmente, para o complexo InhAPIF, verificamos que 2 res?duos do receptor interagiram com o ligante na estrutura cristalina, enquanto que para o modelo flex?vel encontramos 35 res?duos interagindo com PIF. Isto sugere que o modelo de receptor flex?vel pode acomodar um conjunto mais diversificado de conforma??es do ligante. Considerar a plasticidade do receptor ao realizarmos uma simula??o de docagem significa que os res?duos de amino?cidos, al?as e voltas do receptor, podem mover-se ligeiramente em diferentes dire??es permitindo que o ligante possa ent?o explorar espa?os no s?tio de liga??o que antes n?o seria poss?vel. Acreditamos que este trabalho est? ajudando a construir o conhecimento sobre a import?ncia da flexibilidade do receptor no processo de docagem molecular, e possibilita uma investiga??o mais aprofundada no futuro.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:IBICT/oai:tede2.pucrs.br:tede/5374 |
| Date | 31 March 2010 |
| Creators | Cohen, Elis?ngela Machado Leal |
| Contributors | Souza, Osmar Norberto de |
| Publisher | Pontif?cia Universidade Cat?lica do Rio Grande do Sul, Programa de P?s-Gradua??o em Biologia Celular e Molecular, PUCRS, BR, Faculdade de Bioci?ncias |
| Source Sets | IBICT Brazilian ETDs |
| Language | Portuguese |
| Detected Language | Portuguese |
| Type | info:eu-repo/semantics/publishedVersion, info:eu-repo/semantics/masterThesis |
| Format | application/pdf |
| Source | reponame:Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da PUC_RS, instname:Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul, instacron:PUC_RS |
| Rights | info:eu-repo/semantics/openAccess |
| Relation | 8198246930096637360, 600, 600, 36528317262667714 |
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