A leucemia linfóide aguda de células T (LLA-T) é um tipo agressivo de câncer hematológico que surge a partir da transformação maligna de progenitores de células T. Apesar do progresso significativo no tratamento atual, os desafios concentram-se na morbidade após os regimes de quimioterapia convencionais e na sobrevida pós-recaída. Além disso, os pacientes com LLA-T apresentam pior prognóstico quando comparados àqueles com precursores de células B, consequentemente, novas abordagens terapêuticas ainda se fazem necessárias para aprimorar os resultados naquele subtipo. YM-155 é um derivado imidazólico originalmente classificado como supressor transcricional de survivina e tem demonstrado potente efeito antiproliferativo sobre uma grande variedade de tumores humanos, porém a atividade desse composto ainda é pouco explorada em linhagens de células T. Dessa forma, o objetivo deste trabalho foi avaliar os efeitos de YM-155 no crescimento e morte celular em linhagens de LLA-T infantil. O presente estudo demonstrou que YM-155 exibiu atividade antiproliferativa e potente efeito indutor de apoptose nessas células, na qual a linhagem JURKAT mostrou ser mais sensível ao tratamento em relação a CCRF-CEM, apresentando o valor de CI50, respectivamente, 73,11 ± 7,65 nM e 2,17 ± 0,08 μM. Além disso, YM-155 diminuiu significativamente a capacidade de formação de colônias e induziu o bloqueio do ciclo celular da CCRF-CEM na fase S e, na linhagem JURKAT, diminuiu substancialmente a população em G2/M e aumentou a fração Sub-G1. No entanto, em ambas, não foi observada a inibição da expressão de survivina após tratamento com YM-155, assim como a inibição da expressão dos genes VEGF e Bcl-xL, o que sugere que esse composto, em linhagens LLA-T mutadas para TP53, esteja atuando de forma independe da inibição de survivina e do fator de transcrição SP-1. Conclui-se que YM-155 é eficaz na redução do crescimento e aumento de morte celular, portanto representa um agente antitumoral promissor em linhagens de leucemia linfóide aguda de células T. / T-cell acute lymphoblastic leukemia (T-ALL) is an aggressive hematological cancer that arises from the malignant transformation of T-cell progenitors. Despite the significant progress in current treatment, challenges remain the lifelong morbidity after present chemotherapy regimens and post-relapse survival. Additionally, patients with T-ALL have poor prognosis compared to those with B-cell precursor, consequently, novel therapeutic approaches are still needed to improve the outcome in this cohort. YM-155 is an imidazolium derivative originally discovered as supressant of survivin transcription and has potent antiproliferative effects on a variety of human cancer, but, YM-155 effect in T-ALL cell line is underexplored. Based on this information, the present study aimed to evaluate YM-155 effect on cell lines derived from pediatric T-ALL. The drug exhibited antiproliferative activity and induced apoptosis. JURKAT cells (IC50 value: was 73.11 ± 7.65 nM) was more sensitive to treatment than CCRF-CEM (IC50 value: 2.17 ± 0.08 uM). Moreover, YM- 155 decreased clonogenic capacity and affected cell cycle dynamic. In CCRF- CEM, the treatment induced S phase arrest and, in JURKAT cells, decreased G2/M population and increased sub-G1 fraction. However, in both cell line, inhibition of survivin expression was not observed after treatment with YM-155, as well as the inhibition of VEGF and Bcl-xL genes expression, suggesting that this compound, in p53-deficient T-ALL cell line, is acting independently of survivin and SP-1 transcription factor inhibition. This results reinforcing the likelihood of using YM-155 as a therapeutic approach to combat leukemia and increase knowledge about mechanisms in vitro.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:IBICT/oai:10.254.254.39:tede/1008 |
| Date | 18 July 2016 |
| Creators | OLIVEIRA, Leilane Sales de |
| Contributors | OLIVEIRA, Jaqueline Carvalho de, http://lattes.cnpq.br/8730828720954911, IONTA, Marisa, ANNICHINI, Marisa Sol Brassesco, SPERANDIO, Felipe Fornias |
| Publisher | Universidade Federal de Alfenas, Instituto de Ciências Biomédicas, Brasil, UNIFAL-MG, Programa de Pós-Graduação em Biociências Aplicada à Saúde |
| Source Sets | IBICT Brazilian ETDs |
| Language | Portuguese |
| Detected Language | Portuguese |
| Type | info:eu-repo/semantics/publishedVersion, info:eu-repo/semantics/masterThesis |
| Format | application/pdf |
| Source | reponame:Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da UNIFAL, instname:Universidade Federal de Alfenas, instacron:UNIFAL |
| Rights | http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/, info:eu-repo/semantics/openAccess |
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