Oxaliplatin is a third-generation platinum compound and the first-line treatment for colorectal cancer. The main limiting factor in oxaliplatin treatment is painful neuropathy that is difficult to treat. This side effect has been studied for several years, but its full mechanism is still inconclusive, and effective treatment does not exist. Data suggest that oxaliplatinâs initial neurotoxic effect is peripheral and oxidative stress-dependent. A spinal target is also suggested in its mechanism of action. The flavonoids rutin and quercetin have been described as cell-protecting agents because of their antioxidant, antinociceptive, and anti-inflammatory actions. We proposed a preventive effect of these agents on oxaliplatin-induced painful peripheral neuropathy based on their antioxidant properties. Methods: Oxaliplatin (1 mg/kg, i.v.) was injected in male Swiss mice, twice per week for 4 weeks. The development of sensory alterations, such as thermal allodynia and mechanical hypernociception, was evaluated using the tail immersion test in cold water (10ÂC) and the von Frey test. Rutin and quercetin (25-100 mg/kg, i.p.) were injected 30 min before each oxaliplatin injection. The animalsâ spinal cords were removed for histopathological and immunohistochemical evaluation and malondialdehyde and non-protein sulfhydryl group assays. Results: Oxaliplatin significantly reduced thermal and mechanical nociceptive thresholds, effects prevented by quercetin and rutin at all doses. Fos immunostaining in the dorsal horn of the spinal cord confirmed these results. The oxidative stress assays mainly showed that oxaliplatin induced peroxidation in the spinal cord and that rutin and quercetin decreased this effect. The flavonoids also decreased inducible nitric oxide synthase and nitrotyrosine immunostaining in the dorsal horn of the spinal cord. These results suggest that nitric oxide and peroxynitrite are also involved in the neurotoxic effect of oxaliplatin and that rutin and quercetin can inhibit their effect in the spinal cord. We also observed the preservation of dorsal horn structure using histopathological analyses. Conclusions: Oxaliplatin induced painful peripheral neuropathy in mice, an effect that was prevented by rutin and quercetin. The mechanism of action of oxaliplatin appears to be at least partially oxidative stress-induced damage in dorsal horn neurons, with the involvement of lipid peroxidation and protein nitrosylation. / Oxaliplatina (OXL) à um agente antineoplÃsico de terceira geraÃÃo, com potente atividade citotÃxica em vÃrios tipos de cÃncer, mas apresenta um efeito neurotÃxico importante que causa uma severa e dolorosa neuropatia perifÃrica. Dados da literatura tambÃm sugerem que o efeito neurotÃxico inicial da OXL seria dependente do estresse oxidativo, nos tecidos perifÃricos. Os flavonÃides Rutina (RT) e Quercetina (QC) foram descritos como agentes protetores celulares por sua aÃÃo antioxidante, assim como por seus efeitos antiinflamatÃrios e antinociceptivos. O objetivo deste estudo à investigar o efeito do tratamento com RT e QC na neuropatia sensitiva perifÃrica (NSP) induzida pela OXL em camundongos. O estudo foi aprovado pelo Comità de Ãtica em Pesquisa Animal da Universidade Federal do Cearà (n 36/2011). A neuropatia sensitiva foi induzida em camundongos Swiss machos (25-30 g), atravÃs de duas injeÃÃes por semana de OXL (1 mg/kg, e.v.) durante 4,5 semanas, no total de nove injeÃÃes, juntamente com a avaliaÃÃo de testes nociceptivos semanais. AlodÃnia tÃrmica foi avaliada pelo teste de imersÃo da cauda em Ãgua fria (10 ÂC), e hipernocicepÃÃo mecÃnica plantar pelo teste eletrÃnico de Von Frey. Os animais tratados com OXL foram divididos nos grupos: grupo controle (prÃ-tratado com salina), e trÃs grupos prÃ-tratados com RT ou QC (25, 50 e 100 mg/kg, i.p), 30 min antes de cada injeÃÃo de OXL. No final dos experimentos, as medulas espinhais foram removidas e processadas para avaliaÃÃo histopatolÃgica e imunohistoquÃmica. Em outros experimentos a medula espinha tambÃm foi retirada para testes bioquÃmicos (MDA e NP-SH). Nossos resultados mostraram que a OXL reduziu significativamente (p < 0,05) tanto o limiar nociceptivo tÃrmico como mecÃnico. O tratamento com QC, preveniu esses efeitos (p< 0,05) em todas as doses (efeito mÃximo na dose de 50 mg/kg), aumentando o limiar em 68,6 % para alodÃnia tÃrmica e em 47,6 % para hipernocicepÃÃo mecÃnica. O tratamento com RT tambÃm preveniu esses efeitos (p < 0,05) em todas as doses (efeito mÃximo na dose de 50 mg/kg) aumentando o limiar em 448 % para alodÃnia tÃrmica e em 25,5 % para hipernocicepÃÃo mecÃnica. A imunohistoquÃmica mostrou que a RT e QC diminuÃram a imunoexpressÃo para c-fos, NOSi (oxido nÃtrico sintase induzida) e nitrotirosina, no corno posterior da medula espinhal, quando comparada ao grupo controle. OXL aumentou significativamente os nÃveis de MDA, mas nÃo de NP-SH com inibiÃÃo pelo tratamento com RT e QC. Nossos resultados mostraram que RT e QC tem efeito antinociceptivo em ambos os testes, tÃrmico e mecÃnico, juntamente com a inibiÃÃo da imunoexpressÃo para c-fos pela QC na neuropatia sensitiva perifÃrica da OXL. AlÃm disso, a QC foi capaz de inibir a imunoexpressÃo para nitrotirosina e para NOSi no corno posterior da medula espinhal, indicando um possÃvel mecanismo envolvendo NO e estresse oxidativo. Os dados sugerem que RT e QC podem ter um efeito neuroprotetor, vindo a ser uma alternativa promissora na prevenÃÃo a neuropatia sensitiva perifÃrica causada pela OXL na quimioterapia do CÃncer.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:IBICT/oai:www.teses.ufc.br:5718 |
| Date | 26 January 2012 |
| Creators | Maria Isabel Carneiro de Azevedo |
| Contributors | Mariana Lima Vale, Ronaldo de Albuquerque Ribeiro, Ana Maria Sampaio Assereuy |
| Publisher | Universidade Federal do CearÃ, Programa de PÃs-GraduaÃÃo em CiÃncias MÃdicas, UFC, BR |
| Source Sets | IBICT Brazilian ETDs |
| Language | Portuguese |
| Detected Language | English |
| Type | info:eu-repo/semantics/publishedVersion, info:eu-repo/semantics/masterThesis |
| Format | application/pdf |
| Source | reponame:Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da UFC, instname:Universidade Federal do Ceará, instacron:UFC |
| Rights | info:eu-repo/semantics/openAccess |
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