Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior / Widespread and prolonged usage of azoles in recent years has led to the rapid
development of drug resistance in Candida species. In Candida albicans, resistance to
fluconazole causes cross-resistance to other antifungals and an increase in virulence, making
treatment still more difficult because of the limited therapeutical options. Nonetheless, other
species has emerged as significant pathogens of clinical importance. Fluconazole resistance
has been clinically described in Candida dubliniensis isolates and it is easily induced by in
vitro exposure to the drug, but little is known about its consequences.
In the present study, two groups of C. dubliniensis isolates were evaluated and
compared in some points with the closely related species, C. albicans. One group was
composed by fluconazole-susceptible clinical isolates and the other was composed by
fluconazole-resistant laboratory derivatives from the former, in order to examine the changes
on phenotypic characteristics and antifungal susceptibility accompanying the development of
resistance to fluconazole. Resistant derivatives showed minimal inhibitory concentrations
equal or higher than 64 μg/mL and proved to keep most of phenotypic characteristics that
were tested before resistance was induced. However, some strains were not found to produce
pseudomycelia and chlamydospores.
Against killer toxins, C. dubliniensis did not present biotypes enough to permit its
differentiation from C. albicans. On the other hand, when proteinase activity was evaluated,
C. albicans activity was significantly higher than C. dubliniensis .
Resistant derivatives of C. dubliniensis showed proteinase activity similar to
fluconazole-susceptible isolates, suggesting that fluconazole resistance may not necessarily
result on an increase of virulence in this species. Partial atmosphere of CO2, fluconazole at
subinhibitory concentrations, or combination of both conditions, as well as addition of antiretrovirals
on induction culture medium did not influence on proteinase activity of C. albicans
and C. dubliniensis isolates.
Finally, fluconazole-resistant isolates showed cross-resistance with ketoconazole,
itraconazole, ravuconazole and terbinafine. In addition, associations of amphotericin B or
terbinafine with azoles resulted mainly on indifferent interactions. On fluconazole-susceptible
isolates, the most positive interaction came from association of amphotericin B with
voriconazole. When resistance was induced, the best activity was found when terbinafine was
combined with itraconazole. / O uso prolongado e indiscriminado dos azólicos nos últimos anos permitiu um rápido
desenvolvimento de resistência aos fármacos nas espécies de Candida. Em Candida albicans,
a resistência ao fluconazol causa resistência cruzada a outros antifúngicos e aumento na
virulência, tornando o tratamento ainda mais complicado por causa das opções terapêuticas
limitadas. Ainda assim, outras espécies emergiram como patógenos significantes de
importância clínica. A resistência ao fluconazol tem sido clinicamente descrita em isolados de
Candida dubliniensis e é facilmente induzida pela exposição in vitro ao azólico, mas pouco se
conhece sobre suas conseqüências.
No presente estudo, dois grupos de isolados de C. dubliniensis foram avaliados e
comparados em alguns aspectos com C. albicans. Um grupo era composto de isolados
clínicos sensíveis ao fluconazol, e o outro, derivado do primeiro, era composto de isolados
resistentes, com o intuito de analisar as alterações nas características fenotípicas e na
suscetibilidade aos antifúngicos que acompanham o desenvolvimento de resistência ao
fluconazol. Os derivados resistentes obtidos evidenciaram concentrações inibitórias mínimas
maiores ou iguais a 64 μg/mL e mantiveram grande parte das características fenotípicas
avaliadas anteriormente à indução da resistência. Entretanto, apenas o Ágar Suco de Tomate
permitiu a identificação dessas estruturas em 100% dos isolados resistentes. Diante das
toxinas killer , C. albicans e C. dubliniensis exibiram biotipos incapazes de permitir a
diferenciação entre as espécies. Por outro lado, quando avaliada a atividade de proteinase, a
de Candida albicans foi significativamente maior do que a de C. dubliniensis.
Os derivados resistentes de C. dubliniensis evidenciaram atividade de proteinase
semelhante a dos isolados sensíveis ao fluconazol, sugerindo que a resistência ao antifúngico
pode não necessariamente acarretar aumento de virulência na espécie. Microaerofilia,
fluconazol a concentrações subinibitórias, ou a combinação dessas duas condições, bem como
a adição de anti-retrovirais ao meio de indução da enzima não exerceram influência sobre a
atividade de proteinase em C. albicans e C. dubliniensis.
C. dubliniensis resistentes ao fluconazol evidenciaram resistência cruzada com
cetoconazol, itraconazol, ravuconazol e terbinafina. Em adição, as associações de anfotericina
B ou terbinafina com azólicos resultaram principalmente em interações indiferentes. Em
isolados sensíveis, a interação mais positiva resultou da associação de anfotericina B com
voriconazol. Quando a resistência foi induzida, a melhor atividade foi encontrada quando a
terbinafina foi combinada com itraconazol.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:IBICT/oai:repositorio.ufsm.br:1/5880 |
| Date | 23 November 2009 |
| Creators | Scheid, Liliane Alves |
| Contributors | Alves, Sydney Hartz, Santurio, Janio Morais, Burger, Marilise Escobar |
| Publisher | Universidade Federal de Santa Maria, Programa de Pós-Graduação em Ciências Farmacêuticas, UFSM, BR, Farmacologia |
| Source Sets | IBICT Brazilian ETDs |
| Language | Portuguese |
| Detected Language | Portuguese |
| Type | info:eu-repo/semantics/publishedVersion, info:eu-repo/semantics/masterThesis |
| Format | application/pdf |
| Source | reponame:Repositório Institucional da UFSM, instname:Universidade Federal de Santa Maria, instacron:UFSM |
| Rights | info:eu-repo/semantics/openAccess |
| Relation | 201000000000, 400, 500, 300, 300, 500, bfe6016c-9c1e-42ca-ab1d-db5453ed090c, 00eb0b68-d5e0-475b-a781-c7b019c2b333, b3be69bf-7acc-480d-86ef-841f8e956de5, a609a359-a0e0-4c67-b9c2-5c029e49529c |
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