Nous avons mis en place au cours de ce travail de thèse différentes stratégies permettant d'améliorer l'efficacité thérapeutique des adénovirus (Ad) oncolytiques contre différents types de tumeurs. Une première stratégie a été de combiner un inhibiteur d'histone-désacétylase, l'acide valproique (VPA) avec un Ad oncolytique à capside sauvage E1Δ24 (CRAd) dans le traitement de carcinomes côliques. Nous avons dans un premier temps démontré que la combinaison du CRAd et du VPA permettait une diminution plus importante de la survie des cellules cancéreuses côliques comparé au simple traitement basé sur le CRAd ou le VPA in vitro mais aussi in vivo.De plus, nous avons observé que cet effet n'était pas lié à une meilleure réplication du CRAd par le VPA. En effet, le VPA provoquait un ralentissement de la réplication virale à des temps précoces mais ne modifiait pas la production virale. Nous avons également découvert que le co-traitement CRAd+VPA conduisait à une forte inhibition de la croissance cellulaire mais aussi à une mort cellulaire non apoptotique. Par ailleurs, nous avons mis en évidence que les cellules co-traitées par le CRAd et le VPA affichaient une forte polyploïdie accompagnée d'une augmentation de la phosphorylation de l'histone H2AX, un marqueur de dommages à l'ADN. Une deuxième stratégie a été de fournir aux Ad oncolytiques de nouvelles voies d'entrée afin d'infecter et de détruire plus efficacement des cellules de carcinomes rénaux réfractaires à l'infection adénovirale. Nous avons démontré que les CRAd à hexon modifié porteurs d'un ligand CKS-17 (Ad-HCKS-17-E1Δ24) ou à fibre modifiée de sérotype 3 (AdF3-E1Δ24) étaient capables d'infecter et de tuer plus efficacement ces cellules qu'un CRAd à capside sauvage in vitro. Malheureusement in vivo, les modifications de capside n'ont permis ni d'améliorer l'entrée des CRAd dans les tumeurs rénales, ni d'améliorer leur efficacité anti-tumorale. Cependant, nous avons observé qu'après administration intra-tumorale, les Ad à capside modifiée présentaient un plus faible tropisme hépatique comparé à un Ad à capside sauvage.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:CCSD/oai:tel.archives-ouvertes.fr:tel-00921952 |
| Date | 22 May 2013 |
| Creators | Bressy, Christian |
| Publisher | Université Paris Sud - Paris XI |
| Source Sets | CCSD theses-EN-ligne, France |
| Language | fra |
| Detected Language | French |
| Type | PhD thesis |
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