L’insuffisance cardiaque (IC) est un problème majeur de santé publique. La pénurie des greffons cardiaques et la résistance de nombreux patients aux traitements conventionnels ont poussé les chercheurs à développer de nouvelles thérapeutiques dont la thérapie cellulaire. Bien que l’idée initiale de la thérapie cellulaire ait été de repeupler la partie nécrosée du cœur par l’administration de cellules viables et fonctionnelles, leur disparition rapide alors que les bénéfices perdurent dans le temps a conduit à l’hypothèse que les cellules agiraient via un mécanisme paracrine. Les vésicules extracellulaires (VE), incluant les exosomes et les microparticules, seraient principalement impliquées dans ce processus. Elles agiraient ainsi comme de véritables navettes transportant des biomolécules actives permettant d’activer des voies de réparation endogènes dans le tissu traité. Ce projet de thèse a pu mettre en évidence : 1) La non-infériorité des VE issues de progéniteurs cardiovasculaires (Pg) dérivés de cellules souches embryonnaires humaines par rapport à leurs cellules d’origine dans un modèle murin d’IC chronique (ICC). Ces VE activeraient des voies de signalisation endogènes impliquées dans la stimulation de la prolifération cellulaire, la survie cellulaire, la réparation de l’ADN et la diminution de la fibrose. Leur contenu moléculaire spécifique, et notamment les microARN, pourrait être impliqué dans ces phénomènes. 2) L’importance du choix du type cellulaire dans la production de VE efficaces sur le plan thérapeutique puisque ni les VE dérivées de cardiomyocytes matures ni celles de cellules souches mésenchymateuses n’ont eu d’effets bénéfiques sur la fonction cardiaque de souris en ICC. 3) L’implication des VE dans l’effet paracrine des cellules, confirmée par l’amélioration de la fonction cardiaque chez des souris présentant une ICC traitées avec des VE issues de Pg dérivés d’iPS. Des tests fonctionnels in vitro ont montré que les VE auraient un rôle pro-angiogénique, pro-prolifératif et amélioreraient la survie des cellules. Une thérapie a-cellulaire aurait une réelle pertinence clinique en réglant une partie des problèmes techniques, immunologiques et sécuritaires associés aux greffes de cellules. Si cette hypothèse est confirmée, il pourrait en résulter une simplification des problèmes réglementaires, une diminution des coûts de production et de ce fait une plus grande diffusion clinique de la méthode. / Heart failure (HF) is a major public health concern. The lack of donor hearts and the resistance of numerous patients to conventional treatments has led scientists to develop new therapies such as cell therapy. The initial goal of cell therapy was to repopulate the infarcted heart by directly injecting viable and functional cells. However, the rapid disappearance of the transplanted cells contrasts with their long term, ongoing functional benefits, suggesting that cells may act through a paracrine mechanism. Extracellular vesicles (EV), including exosomes and microparticles, may be key to this process, acting as shuttles to transport bioactive macromolecules that stimulate endogenous repair pathways in the host tissue. This PhD project demonstrates: 1) The non-inferiority of EV secreted by cardiovascular progenitors (Pg) derived from human embryonic stem cells as compared to their parent cells in a mouse model of chronic HF (CHF). These EV could act by the activation of endogenous signaling pathways implicated in cell proliferation, survival, DNA repair and decreased fibrosis. Their specific content, such as miRNA, could be involved in these benefits. 2) The importance of the cell type in the production of therapeutically effective EV, since EV derived from mature cardiomyocytes and mesenchymal stem cells did not improve cardiac function in mice with CHF. 3) The importance of EV in paracrine effects of cells, confirmed by the improvement of cardiac function in mice with CHF treated with EV secreted by Pg derived from iPS cells. In vitro data shows that EV might have pro-angiogenic, pro-proliferative and pro-survival effects. An acellular therapy should be clinically relevant by reducing technical, immunological and safety problems associated with cell transplantation. If this hypothesis is confirmed, regulatory concerns would be simplified and production costs reduced, facilitating large-scale production.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:theses.fr/2017USPCB015 |
| Date | 07 September 2017 |
| Creators | Kervadec, Anaïs |
| Contributors | Sorbonne Paris Cité, Hagège, Albert |
| Source Sets | Dépôt national des thèses électroniques françaises |
| Language | French |
| Detected Language | French |
| Type | Electronic Thesis or Dissertation, Text |
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