During development, higher organisms grow from a single fertilized egg cell to the adult animal. The many processes that lead to the eventual shape of the developed organism are subsumed as morphogenesis, which notably involves the growth of tissues by repeated rounds of cell division. Whereas coordinated tissue growth is a prerequisite for animal development, excessive cell division in adult animals is the key ingredient to cancer.
In this thesis, we investigate the collective organization of cells by cell division and cell death. The multicellular dynamics of growing tissues is influenced by mechanical conditions and can give rise to cell rearrangements and movements. We develop a continuum description of tissue dynamics, which describes the stress distribution and the cell flow field on large scales. Cell division and apoptosis introduce stress sources that, in general, are anisotropic. By combining cell number balance with dynamic equations for the stress source, we show that the tissue effectively behaves as a viscoelastic fluid with a relaxation time set by the rates of division and apoptosis. If the tissue is confined in a fixed volume, it reaches a homeostatic state in which division and apoptosis balance. In this state, cells undergo a diffusive random motion driven by the stochasticity of division and apoptosis. We calculate the effective diffusion coefficient as a function of the tissue parameters and compare our results concerning both diffusion and viscosity to simulations of multicellular systems.
Introducing a second material component that accounts for the extracellular fluid, we show that a finite permeability of the tissue gives rise to additional mechanical effects. In the limit of long times, the mechanical response of the tissue to external perturbations is confined to a region of which the size depends on the ratio of tissue viscosity and cell-fluid friction. The two-component description furthermore allows to clearly distinguish the different contributions to the isotropic part of the mechanical stress, i.e., the fluid pressure and the stress exerted by cells.
Last but not least, we study the propagation of an interface between two different cell populations within a tissue driven by differences in the mechanical control of the rates of cell division and apoptosis. Combining simple analytical limits and numerical simulations, we distinguish two different modes of propagation of the more proliferative population: a diffusive regime in which relative fluxes dominate the expansion, and a propulsive regime in which the proliferation gives rise to dominating convective flows. / Die Entwicklung höherer Organismen beginnt mit einer einzelnen befruchteten Eizelle und endet beim erwachsenen Tier. Die vielen Prozesse, die zur endgültigen Form des entwickelten Organismus führen, werden als Morphogenese zusammengefasst; diese umfasst insbesondere das Wachstum von Geweben durch wiederholte Zellteilungszyklen. Während koordiniertes Gewebewachstum eine Voraussetzung normaler Entwicklung ist, führt übermäßige, unkontrollierte Zellteilung letztlich zu Krebs.
In dieser Arbeit untersuchen wir den Einfluss von Zellteilung und Zelltod auf die Organisation von Zellen in Geweben. Die Dynamik wachsender Gewebe wird durch mechanische Bedingungen beeinflusst, die u.a.~Anlass zu Zellbewegungen sein können. Wir entwickeln eine Kontinuumsbeschreibung der Gewebedynamik, die die mechanischen Spannungen und das Zellströmungsfeld auf großen Skalen beschreibt. Zellteilung und Apoptose wirken als Spannungsquellen, die in der Regel anisotrop sind. Indem wir die Erhaltungsgleichung für die Zellanzahldichte mit dynamischen Gleichungen für die Spannungsquellen kombinieren, zeigen wir, dass sich das Gewebe effektiv wie eine viskoelastische Flüssigkeit verhält, deren Relaxationszeit von Zellteilungs- und Apoptose-Raten abhängt. Wenn das Gewebe in einem gegebenen Volumen eingeschlossen ist, erreicht es einen homöostatischen Zustand, in dem Zellteilung und der Apoptose im Gleichgewicht sind. In diesem Zustand unterliegen die Zellen einer diffusiven Bewegung aufgrund der Stochastizität von Zellteilung und Apoptose. Wir berechnen den effektiven Diffusionskoeffizienten als Funktion der Gewebeparameter und vergleichen unsere Ergebnisse sowohl hinsichtlich der Diffusion und als auch der Viskosität mit numerischen Simulationen solcher vielzelliger Systeme.
Die Berücksichtigung der extrazellulären Flüssigkeit als einer zweiten Materialkomponente erlaubt uns zu zeigen, dass eine endliche Permeabilität des Gewebes zusätzliche mechanische Effekte bedingt. Auf langer Zeitskalen bleibt die mechanische Reaktion des Gewebes auf externe Störungen auf einen Bereich beschränkt, dessen Größe vom Verhältnis der Gewebeviskosität zum Permeabilitätskoeffizienten abhängt. Die Zweikomponenten-Beschreibung erlaubt darüber hinaus eine klare Unterscheidung der verschiedenen Beiträge zum isotropen Teil der mechanischen Spannung, d.h., des hydrodynamischen und des von Zellen ausgeübten Drucks.
Zuletzt untersuchen wir die Dynamik einer Grenzfläche zwischen zwei verschiedenen Zellpopulationen innerhalb eines Gewebes, die durch Unterschiede in der mechanischen Kontrolle der effektiven Zellteilungsraten angetrieben wird. Mithilfe der Kombination einfacher analytischer Grenzfälle und numerischer Simulationen zeigen wir, dass zwei unterschiedliche Ausbreitungsmodi unterschieden werden können: ein diffusives Regime, in dem relative Flüsse die Expansion der stärker wachsenden Zellpopulation dominieren, sowie ein Regime, in dem die Grenzfläche durch konvektive Strömungen angetrieben wird. / Les organismes supérieurs se développent à partir d\'une seule cellule fécondée jusqu\'à l\'animal adulte. Les nombreux processus qui conduisent à la forme finale de l\'organisme sont connus sous le nom de morphogenèse, qui comprend notamment la croissance des tissus par des cycles répétés de division cellulaire. Alors que la croissance coordonnée des tissus est une condition nécessaire au développement des animaux, la division cellulaire excessive chez les animaux adultes est l\'ingrédient clé du cancer.
Dans cette thèse, nous étudions l\'organisation collective des cellules par division et mort cellulaire. La dynamique multicellulaire des tissus en croissance est influencée par des conditions mécaniques et peut donner lieu à des réarrangements ainsi qu\'à des mouvements cellulaires. Nous élaborons une description continue de la dynamique des tissus qui décrit la distribution des contraintes et le champ d\'écoulement des cellules sur de grandes échelles. La division cellulaire et l\'apoptose introduisent des sources de contraintes qui, en général, sont anisotropes. En combinant l\'équation de conservation du nombre de cellules avec des équations dynamiques des sources de contraintes, nous montrons que le tissu se comporte de manière effective comme un fluide viscoélastique avec un temps de relaxation fixé par les taux de division et d\'apoptose. Si le tissu est confiné dans un volume donné, il atteint un état homéostatique dans lequel division et apoptose s\'équilibrent. Dans cet état, les cellules subissent un mouvement diffusif aléatoire dû à la stochasticité de la division et de l\'apoptose. Nous calculons le coefficient de diffusion effectif en fonction des paramètres du tissu et comparons nos résultats concernant à la fois la diffusion et la viscosité à des simulations numériques de tels systèmes multicellulaires.
En introduisant un deuxième composant qui représente le liquide extracellulaire, nous montrons qu\'une perméabilité finie du tissu donne lieu à des effets mécaniques supplémentaires. Dans la limite des temps longs, la réponse mécanique du tissu à des perturbations extérieures est confinée à une région dont la taille dépend du rapport entre la viscosité tissulaire et le coefficient de frottement entre les cellules et le liquide extracellulaire. La description à deux composants permet en outre de distinguer clairement les différentes contributions à la partie isotrope de la contrainte mécanique, c\'est-à-dire la pression du fluide et la contrainte exercée par les cellules.
Finalement, nous étudions la propagation d\'une interface entre deux populations de cellules différentes, due à des différences dans le contrôle mécanique des taux de division et de mort cellulaire. En combinant de simples limites analytiques et des simulations numériques, nous distinguons deux modes de propagation différents de la population cellulaire la plus proliférante : un régime diffusif dans lequel les flux relatifs dominent l\'expansion, et un régime de propulsion dans lequel la prolifération domine et entraine des flux convectifs.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:DRESDEN/oai:qucosa.de:bsz:14-qucosa-105479 |
| Date | 26 February 2013 |
| Creators | Ranft, Jonas M. |
| Contributors | Technische Universität Dresden, Fakultät Mathematik und Naturwissenschaften, Frank Jülicher, Jean-François Joanny, Ray Goldstein, Lars Hufnagel, Jens-Uwe Sommer |
| Publisher | Saechsische Landesbibliothek- Staats- und Universitaetsbibliothek Dresden |
| Source Sets | Hochschulschriftenserver (HSSS) der SLUB Dresden |
| Language | English |
| Detected Language | French |
| Type | doc-type:doctoralThesis |
| Format | application/pdf |
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