FundaÃÃo Cearense de Apoio ao Desenvolvimento Cientifico e TecnolÃgico / As quinonas sÃo metabÃlitos de ampla distribuiÃÃo na natureza que possuem diversas atividades farmacolÃgicas de importÃncia clÃnica. A naftoquinona α-lapachona demonstrou potencial como protÃtipo para o desenvolvimento de substÃncias com propriedades anticÃncer, como relatado pelo nosso grupo de pesquisa, em que o seu derivado tetrahidropirano (THP) apresentou citotoxicidade e seletividade significante contra a linhagem de melanoma MDA-MB-435. Assim, o objetivo deste trabalho foi avaliar o mecanismo de aÃÃo envolvido na citotoxicidade da α-lapachona e derivado THP em cÃlulas de melanoma MDA-MB-435. Inicialmente, avaliou-se a citotoxicidade da alfa-lapachona e derivado THP em 8 linhagens tumorais de mama e melanoma, atravÃs do ensaio do MTT, mostrando CI50 de 1,37 e 8,18 ÂM, respectivamente, apÃs 72 horas de incubaÃÃo. A seletividade do derivado THP no ensaio de Alamar Blue, demonstrou que este se apresentou 2,6 vezes menos citotÃxico para cÃlulas normais quando comparado Ãs cÃlulas tumorais. Estudos do mecanismo de morte celular na linhagem tumoral MDA-MB-435 indicaram que o derivado THP causou reduÃÃo de cÃlulas viÃveis associado com o aumento de cÃlulas nÃo-viÃveis por induÃÃo da perda de integridade da membrana plasmÃtica nas concentraÃÃes de 5 e 10 ÂM apÃs 24 horas de incubaÃÃo. A atividade citotÃxica do derivado THP nÃo està relacionada a uma fase especÃfica do ciclo celular, ativaÃÃo de caspases efetoras e formaÃÃo de espÃcies reativas de oxigÃnio, sugerindo a ocorrÃncia de um processo necrÃtico a partir de 6 horas de tratamento, demonstrado pela avaliaÃÃo da integridade de membrana. Assim, os resultados exibidos sugerem que a introduÃÃo do radical tetrahidropirano na molÃcula da α-lapachona aumenta a citotoxicidade em cÃlulas de melanoma MDA-MB-435, via necrose, o que reforÃa a importÃncia de naftoquinonas, como protÃtipo para o desenvolvimento de novos compostos sintÃticos com atividade antitumoral / Quinone metabolites are widely distributed in nature showing various pharmacological activities of clinical importance. The naphthoquinone α-lapachone has been shown to be suitable as a prototype for the development of substances with anticancer properties, as reported by our group to tetrahydropyran derivative (THP), which demonstrated significant cytotoxicity and selectivity against MDA-MB-435 melanoma line. The aim of the present work was to evaluate the mechanism of action involved in the cytotoxicity of α-lapachone and its THP derivative against MDA-MB-435 melanoma cells. Initially, we evaluated the cytotoxicity of α-lapachone and its THP derivative against 8 cell lines, by the MTT assay, showing IC50 of 1.37 and 8.18 ÂM to breast and melanoma lines, respectively, after 72 hours of incubation. The selectivity of the THP derivative in Alamar Blue assay, demonstrated that THP is 2.6 times less cytotoxic to normal cells as compared to tumor cells. Studies on the mechanism of cell death in MDA-MB-435 tumor line showed that the THP derivative caused a reduction on viable cells associated with an increase of non-viable cells by inducing loss of membrane integrity in concentrations of 5 and 10 ÂM. The cytotoxic activity of THP was independent of cell cycle, activation of effector caspases and formation of reactive oxygen species, suggesting the occurrence of a necrotic process after 6 hours of treatment, demonstrated by evaluation of membrane integrity. Thus, the data suggest that a tetrahydropyran group introduction in α-lapachone molecule enhances the cytotoxicity of MDA-MB-435 in melanoma cells, via necrosis, which reinforces the importance of naphthoquinones as prototypes for the development of new synthetic compounds with antitumor activity
| Identifer | oai:union.ndltd.org:IBICT/oai:www.teses.ufc.br:7164 |
| Date | 27 August 2012 |
| Creators | Evelyne Alves dos Santos |
| Contributors | LetÃcia Veras Costa-Lotufo, Raquel Carvalho Montenegro, FlÃvia Almeida Santos, Alexandre Havt Bindà |
| Publisher | Universidade Federal do CearÃ, Programa de PÃs-GraduaÃÃo em Farmacologia, UFC, BR |
| Source Sets | IBICT Brazilian ETDs |
| Language | Portuguese |
| Detected Language | English |
| Type | info:eu-repo/semantics/publishedVersion, info:eu-repo/semantics/masterThesis |
| Format | application/pdf |
| Source | reponame:Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da UFC, instname:Universidade Federal do Ceará, instacron:UFC |
| Rights | info:eu-repo/semantics/openAccess |
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