Cancer cells display characteristic traits acquired in a step-wise manner during carcinogenesis. Some of these traits are autonomous growth, induction of angiogenesis, invasion and metastasis. In this thesis, the focus is on one of the latest stages of tumor progression, tumor invasion. Tumor invasion emerges from the combined effect of tumor cell-cell and cell-microenvironment interactions, which can be studied with the help of mathematical analysis. Cellular automata (CA) can be viewed as simple models of self-organizing complex systems in which collective behavior can emerge out of an ensemble of many interacting "simple" components. In particular, we focus on an important class of CA, the so-called lattice-gas cellular automata (LGCA). In contrast to traditional CA, LGCA provide a straightforward and intuitive implementation of particle transport and interactions. Additionally, the structure of LGCA facilitates the mathematical analysis of their behavior. Here, the principal tools of mathematical analysis of LGCA are the mean-field approximation and the corresponding Lattice Boltzmann equation. The main objective of this thesis is to investigate important aspects of tumor invasion, under the microscope of mathematical modeling and analysis: Impact of the tumor environment: We introduce a LGCA as a microscopic model of tumor cell migration together with a mathematical description of different tumor environments. We study the impact of the various tumor environments (such as extracellular matrix) on tumor cell migration by estimating the tumor cell dispersion speed for a given environment. Effect of tumor cell proliferation and migration: We study the effect of tumor cell proliferation and migration on the tumor’s invasive behavior by developing a simplified LGCA model of tumor growth. In particular, we derive the corresponding macroscopic dynamics and we calculate the tumor’s invasion speed in terms of tumor cell proliferation and migration rates. Moreover, we calculate the width of the invasive zone, where the majority of mitotic activity is concentrated, and it is found to be proportional to the invasion speed. Mechanisms of tumor invasion emergence: We investigate the mechanisms for the emergence of tumor invasion in the course of cancer progression. We conclude that the response of a microscopic intracellular mechanism (migration/proliferation dichotomy) to oxygen shortage, i.e. hypoxia, maybe responsible for the transition from a benign (proliferative) to a malignant (invasive) tumor. Computing in vivo tumor invasion: Finally, we propose an evolutionary algorithm that estimates the parameters of a tumor growth LGCA model based on time-series of patient medical data (in particular Magnetic Resonance and Diffusion Tensor Imaging data). These parameters may allow to reproduce clinically relevant tumor growth scenarios for a specific patient, providing a prediction of the tumor growth at a later time stage. / Krebszellen zeigen charakteristische Merkmale, die sie in einem schrittweisen Vorgang während der Karzinogenese erworben haben. Einige dieser Merkmale sind autonomes Wachstum, die Induktion von Angiogenese, Invasion und Metastasis. Der Schwerpunkt dieser Arbeit liegt auf der Tumorinvasion, einer der letzten Phasen der Tumorprogression. Die Tumorinvasion ensteht aus der kombinierten Wirkung von den Wechselwirkungen Tumorzelle-Zelle und Zelle-Mikroumgebung, die mit die Hilfe von mathematischer Analyse untersucht werden können. Zelluläre Automaten (CA) können als einfache Modelle von selbst-organisierenden komplexen Systemen betrachtet werden, in denen kollektives Verhalten aus einer Kombination von vielen interagierenden "einfachen" Komponenten entstehen kann. Insbesondere konzentrieren wir uns auf eine wichtige CA-Klasse, die sogenannten Zelluläre Gitter-Gas Automaten (LGCA). Im Gegensatz zu traditionellen CA bieten LGCA eine einfache und intuitive Umsetzung der Teilchen und Wechselwirkungen. Zusätzlich erleichtert die Struktur der LGCA die mathematische Analyse ihres Verhaltens. Die wichtigsten Werkzeuge der mathematischen Analyse der LGCA sind hier die Mean-field Approximation und die entsprechende Lattice - Boltzmann - Gleichung. Das wichtigste Ziel dieser Arbeit ist es, wichtige Aspekte der Tumorinvasion unter dem Mikroskop der mathematischen Modellierung und Analyse zu erforschen: Auswirkungen der Tumorumgebung: Wir stellen einen LGCA als mikroskopisches Modell der Tumorzellen-Migration in Verbindung mit einer mathematischen Beschreibung der verschiedenen Tumorumgebungen vor. Wir untersuchen die Auswirkungen der verschiedenen Tumorumgebungen (z. B. extrazellulären Matrix) auf die Migration von Tumorzellen dürch Schätzung der Tumorzellen-Dispersionsgeschwindigkeit in einem gegebenen Umfeld. Wirkung von Tumor-Zellenproliferation und Migration: Wir untersuchen die Wirkung von Tumorzellenproliferation und Migration auf das invasive Verhalten der Tumorzellen durch die Entwicklung eines vereinfachten LGCA Tumorwachstumsmodells. Wir leiten die entsprechende makroskopische Dynamik und berechnen die Tumorinvasionsgeschwindigkeit im Hinblick auf die Tumorzellenproliferation- und Migrationswerte. Darüber hinaus berechnen wir die Breite der invasiven Zone, wo die Mehrheit der mitotischer Aktivität konzentriert ist, und es wird festgestellt, dass diese proportional zu den Invasionsgeschwindigkeit ist. Mechanismen der Tumorinvasion Entstehung: Wir untersuchen Mechanismen, die für die Entstehung von Tumorinvasion im Verlauf des Krebs zuständig sind. Wir kommen zu dem Schluss, dass die Reaktion eines mikroskopischen intrazellulären Mechanismus (Migration/Proliferation Dichotomie) zu Sauerstoffmangel, d.h. Hypoxie, möglicheweise für den Übergang von einem gutartigen (proliferative) zu einer bösartigen (invasive) Tumor verantwortlich ist. Berechnung der in-vivo Tumorinvasion: Schließlich schlagen wir einen evolutionären Algorithmus vor, der die Parameter eines LGCA Modells von Tumorwachstum auf der Grundlage von medizinischen Daten des Patienten für mehrere Zeitpunkte (insbesondere die Magnet-Resonanz-und Diffusion Tensor Imaging Daten) ermöglicht. Diese Parameter erlauben Szenarien für einen klinisch relevanten Tumorwachstum für einen bestimmten Patienten zu reproduzieren, die eine Vorhersage des Tumorwachstums zu einem späteren Zeitpunkt möglich machen.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:DRESDEN/oai:qucosa.de:bsz:14-qucosa-21387 |
| Date | 16 July 2009 |
| Creators | Hatzikirou, Haralambos |
| Contributors | Technische Universität Dresden, Fakultät Mathematik und Naturwissenschaften, Prof Dietmar Ferger, Prof Andreas Deutsch, Prof Dietmar Ferger, Prof Dieter Wolf-Gladrow |
| Publisher | Saechsische Landesbibliothek- Staats- und Universitaetsbibliothek Dresden |
| Source Sets | Hochschulschriftenserver (HSSS) der SLUB Dresden |
| Language | English |
| Detected Language | English |
| Type | doc-type:doctoralThesis |
| Format | application/pdf |
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