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Previous issue date: 2009 / Aneuploidia e instabilidade cromossômica são características da maioria
dos tumores sólidos. Estas alterações podem resultar da segregação
inapropriada dos cromossomos durante a divisões celulares, que pode ocorrer
por diversos mecanismos incluindo defeitos teloméricos, amplificação
centrossômica, centrômeros não funcionais e/ou defeitos no controle dos
checkpoints do processo de divisão. Neste trabalho, foi utilizado um modelo in
vitro de melanoma murino, cujo fator transformante foi o bloqueio de adesão
celular ao substrato, para caracterizar alterações teloméricas e centroméricas
que acompanham a transformação maligna dos melanócitos. Para estudar o
tempo de ocorrência do encurtamento telomérico durante a transformação
maligna, o perfil do comprimento telomérico foi analisado por Q-FISH e
observamos que o tamanho dos telômeros diminui gradativamente ao longo da
transformação maligna. Paralelamente, foi também encontrado um aumento no
número de cromossomos sem telômeros e na complexidade do cariótipo, o que
incluiu o aparecimento de fusões Robertsonianas em 100% das metáfases
analisadas nas células metastáticas. Estes achados estão em concordância
com estudos que mostram que anormalidades no comprimento dos telômeros
parecem ser uma das alterações genéticas mais precocemente adquiridas no
processo de transformação maligna e que anormalidades teloméricas resultam
em agregação telomérica, ciclos de quebra, ponte e fusão e instabilidade
cromossômica. Outra característica importante do modelo é a grande
instabilidade centromérica manifestada pela presença abundante de
fragmentos centroméricos e fusões de centrômeros. Juntos, estes resultados
ilustram, para este modelo de melanoma, instabilidade cromossômica com uma
assinatura estrutural de quebras centroméricas e perda telomérica. / Aneuploidy and chromosomal instability are hallmarks of most solid
tumors. These alterations may result from inaccurate chromosomal segregation
during mitosis, which can occur through several mechanisms including
defective telomere metabolism, centrosome amplification, dysfunctional
centromeres and/or defective spindle checkpoint control. In this work, we used
an in vitro murine melanoma model that utilizes the cell adhesion blockade as a
transforming factor to characterize telomeric and centromeric alterations that
accompany melanocyte malignant transformation. To study the timing of the
occurrence of telomere shortening during the transformation model, we
analyzed the profile of telomere length by Q-FISH and found that telomere
length significantly decreased as additional rounds of cell adhesion blockages
were performed. Together with it, increase in telomere free ends and karyotype
complexity were also found, which includes Robertsonian fusions in 100% of
metaphases of the metastatic melanoma cells. These findings are in agreement
with the idea that telomere length abnormalities appear to be one of the earliest
genetic alterations acquired in the multistep process of malignant transformation
and that telomere abnormalities result in telomere aggregation, breakagebridge-fusion
cycles and chromosomal instability. Another remarkable feature of
this model is the abundance of centromeric instability manifested as centromere
fragments and centromeric fusions. Taken together, our results illustrate for this
melanoma model chromosomal instability with a structural signature of
centromere breakage and telomeric loss. / Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP) / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES) / Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq) / BV UNIFESP: Teses e dissertações
| Identifer | oai:union.ndltd.org:IBICT/oai:repositorio.unifesp.br:11600/24629 |
| Date | January 2009 |
| Creators | Silva, Amanda Goncalves dos Santos [UNIFESP] |
| Contributors | Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP), Jasiulionis, Miriam Galvonas [UNIFESP] |
| Publisher | Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP) |
| Source Sets | IBICT Brazilian ETDs |
| Language | Portuguese |
| Detected Language | Portuguese |
| Type | info:eu-repo/semantics/publishedVersion, info:eu-repo/semantics/doctoralThesis |
| Format | 384 f. |
| Source | reponame:Repositório Institucional da UNIFESP, instname:Universidade Federal de São Paulo, instacron:UNIFESP |
| Rights | info:eu-repo/semantics/openAccess |
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