La réponse cellulaire humaine aux agents génotoxiques est essentielle pour le maintien de l'intégrité génétique. Elle implique une régulation coordonnée de nombreuses voies métaboliques qui déclencheront un arrêt du cycle cellulaire et la réparation des macromolécules endommagées, l'inflammation et l'apoptose. La Réparation Globale du Génome par Excision de Nucléotides (GG-NER) est une voie majeure de réparation de l'ADN pour la prévention de la cancérogenèse car elle élimine une grande variété de lésions induites par les rayonnements ultraviolets, des carcinogènes chimiques et d'autres facteurs de notre environnement. Ces lésions sont reconnues par XPC, qui est le premier facteur protéique impliqué dans cette voie de réparation. XPC forme un complexe avec Rad23B. Nous avons montré qu'in vivo le complexe XPC/Rad23B comportait également la centrine 2. Le mode d'interaction de XPC avec la centrine 2 est très conservé de la levure à l'homme indiquant une participation de ce complexe à un processus biologique général à tous les eucaryotes. La centrine 2 est impliquée dans la division cellulaire en régulant la duplication du centrosome. Rad23B intervient dans le contrôle stabilité/dégradation des protéines par le protéasome 26S. Nous avons montré que l'existence de ce complexe ancré à la chromatine permettait son accumulation immédiate sur les sites des lésions induites par les UV ou après l'impact d'un laser à 405 nm. Cette localisation dépend uniquement de la présence de XPC. Nous avons montré que XPC régulait le niveau basal et l'équilibre de la centrine 2 entre le noyau et le centrosome. Ceci pourrait être primordial pour coordonner la réparation de l'ADN et la division cellulaire. De plus, nous avons observé que Rad23B promouvait la survie cellulaire en stabilisant XPC après une irradiation aux UVC. Enfin, nos résultats montrent que la présence de XPC est requise pour l'accumulation des transcrits centrine 2 et Rad23B suite à une irradiation aux UV. Ceci conforte l'idée que XPC pourrait faire partie d'un système de signalisation qui induit l'expression de gènes après la reconnaissance des dommages de l'ADN. Cet hétérotrimère regroupe donc des protéines aux fonctions distinctes qui sont localisées précocement sur les dommages de l'ADN. Nous proposons que ce complexe coordonne différents processus biologiques immédiatement après la reconnaissance des lésions par XPC : la régulation du cycle cellulaire par la centrine 2, le contrôle stabilité/dégradation de protéines, dont XPC, par Rad23B et le déclenchement de la réparation et l'induction de l'expression de gènes par XPC. Des études récentes montrent que XPC serait également impliquée dans d'autres voies de réparation comme la réparation par excision de bases et la réparation des cassures double-brin. L'ensemble de ces observations suggère que ce complexe multifonctionnel pourrait avoir un rôle global dans la réponse cellulaire aux agents génotoxiques.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:CCSD/oai:tel.archives-ouvertes.fr:tel-00432991 |
| Date | 03 October 2008 |
| Creators | Renaud, Emilie |
| Source Sets | CCSD theses-EN-ligne, France |
| Language | French |
| Detected Language | French |
| Type | PhD thesis |
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