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Previous issue date: 2015-02-26 / FACEPE / A doença de Chagas, causada pelo protozoário Trypanosoma cruzi, é uma infecção parasitária
sistêmica, que afeta cerca de 10 milhões de pessoas e causa, em média, cerca de 14.000
mortes por ano, além da estimativa de que 25 milhões de pessoas estão em risco de adquirir a
doença. No Brasil, o Benznidazol (BZD) é o único fármaco utilizado para o tratamento
durante a fase aguda, enquanto que, durante a fase crônica da doença, o mesmo mostra-se
com atividade limitada. Dessa forma, o desenvolvimento de fármacos para o tratamento da
doença de Chagas se faz necessário. Sabendo-se que o T. cruzi é susceptível às
tiossemicarbazonas e seus bioisósteros, essas classes de compostos têm se mostrado
promissoras para o desenvolvimento de drogas tripanocidas. Baseado em relatos na literatura
de potentes tiossemicarbazonas tripanocidas, elegeu-se o composto protótipo (Composto 1i -
página 21) deste trabalho, onde planejou-se por meio da estratégia de bioisosterismo, a síntese
de inéditas aril-4-tiazolinonas, no intuito de obter compostos mais potentes e menos tóxicos.
Além disso, de estabelecer a relação estrutura-atividade anti-T. cruzi, através da inserção de
substituintes diversos nas posições N3 e C5 do anel heterociclo. Os compostos foram obtidos
em duas etapas, sendo a primeira a obtenção das tiossemicarbazonas (Int 1-3), com
rendimentos que variaram de 68% a 81%, e a segunda etapa, a reação destas (Int 1-3) com
ésteres e ácidos halogenados para obtenção dos compostos cíclicos (LR 01-18) os quais
apresentaram rendimentos de 23% a 97%. Todas as moléculas foram caracterizadas
quimicamente por Ressonância Magnética Nuclear de Prótons (¹H-RMN) e Carbono (¹³CRMN)
e Infravermelho (IV). A atividade tripanocida foi determinada em amastigostas e
tripomastigotas da cepa Tulahuen e a toxicidade foi estimada em fibroblastos L929. Após
realização dos ensaios biológicos, foi possível identificar os compostos LR-05, LR-07 e LR-
08 como agentes tripanocidas com potência superior ao BZD (21.90 μM), com valores de
13.27 μM, 12.20 μM e 2.46 μM, respectivamente. O composto LR-08 foi cerca de nove vezes
mais potente que o BZD e possui como característica estrutural uma metila em N3 e outra
metila em C5. Constatou-se que a funcionalização da tiossemicarbazona em tiazolinona foi
benéfica, resultando em três compostos mais ativos (LR-07, LR-08 e LR-16) que os seus
intermediários (Int 2-3). De maneira geral, foi possível identificar tiazolinonas mais ativas,
para às formas evolutivas tripomastigota e amastigota, quando comparado ao BZD. / Chagas disease, caused by Trypanosoma cruzi protozoan, is a systemic parasitic infection that
affects about 10 million people and causes on average about 14,000 deaths for year in
addition to the estimated 25 million people are at risk acquiring the disease. In Brazil,
Benznidazole (BZD) is the only drug used for the treatment during the acute phase, whereas
during the chronic phase of the disease, shows the same with limited activity. Thus, the
development of drugs for the treatment of Chagas disease is required. Knowing that the
Trypanosoma cruzi is susceptible to thiosemicarbazone and its bioisosters, these classes of
compounds have shown promise for the development of trypanocidal drugs. Based on reports
in the powerful thiosemicarbazones trypanocides literature, was elected the prototype
compound (Compound 1i - page 21) of this work, which was planned by bioisosterism
strategy, the synthesis of aryl-4-thiazolinones unpublished, in order to more potent and less
toxic compounds. Furthermore, to establish the relation structure-anti-T activity. cruzi, by
inserting in the various substituents N3 and C5 positions of the heterocycle ring. The
compounds were obtained in two steps, the first being the obtaining of thiosemicarbazone (Int
1-3), with yields ranging from 68% to 81% and the second step, the reaction of these (Int 1-3)
with esters and halogenated acids to obtain the cyclic compound (LR 01-18) showed that
yields of 23% to 97%. All molecules were chemically characterized by Proton Nuclear
Magnetic Resonance (¹H-NMR) and carbon (¹³C-NMR) and Infrared (IR). The trypanocidal
activity was determined in amastigostas and trypomastigotes of the Tulahuen strain and
toxicity was estimated in L929 fibroblasts. After performing biological assays it was possible
to identify compounds LR-05, LR-07 and LR-08 as trypanocidal agents with superior power
to BZD (21.90 mM), with values of 13.27 uM, 12.20 uM and 2.46 uM, respectively. The LR-
08 compound was about nine times more potent than the BZD and has as structural feature in
one methyl and one methyl N3 C5. It was found that functionalization of thiosemicarbazone
was beneficial in thiazolinone, resulting in three more active compounds (LR-07, LR-08 and
LR-16) their intermediaries (Int 2-3). In general, it was possible to identify more active
thiazolinones to the amastigote and trypomastigote forms evolutionary compared to the BZD.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:IBICT/oai:repositorio.ufpe.br:123456789/17665 |
| Date | 26 February 2015 |
| Creators | SIQUEIRA, Lucianna Rabelo Pessoa de |
| Contributors | http://lattes.cnpq.br/8115160528911145, LEITE, Ana Cristina Lima, CARDOSO, Marcos Veríssimo de O. |
| Publisher | Universidade Federal de Pernambuco, Programa de Pos Graduacao em Inovacao Terapeutica, UFPE, Brasil |
| Source Sets | IBICT Brazilian ETDs |
| Language | Breton |
| Detected Language | English |
| Type | info:eu-repo/semantics/publishedVersion, info:eu-repo/semantics/masterThesis |
| Source | reponame:Repositório Institucional da UFPE, instname:Universidade Federal de Pernambuco, instacron:UFPE |
| Rights | Attribution-NonCommercial-NoDerivs 3.0 Brazil, http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/3.0/br/, info:eu-repo/semantics/openAccess |
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