Le système kinine-kallicréine (SKK) est un système peptidique vasoactif dont l'action vasodilatatrice est médiée par l'activation de deux récepteurs de la bradykinine (BK): le RB2 (constitutif) et le RB1 (inductible). Ils sont impliqués dans plusieurs fonctions physiologiques telles que la régulation locale et systémique de la pression artérielle, la volémie et la perméabilité vasculaire. Par ses interactions avec le système rénine-angiotensine (SRA), la BK participe aux effets thérapeutiques des inhibiteurs de l'enzyme de conversion (IEC). Le SKK joue un rôle encore mal connu dans le contrôle de la pression artérielle lors d'une anesthésie ou d'un état de choc, en particulier hémorragique.L'objectif de ce travail était d'étudier le rôle du RB2 dans l'hypotension artérielle et les dysfonctions d'organe induites par un choc hémorragique. Deux modèles murins de choc hémorragique contrôlé ont été utilisés: i) un modèle à pression contrôlée afin d'évaluer l'impact hémodynamique, ii) un modèle à volume contrôlé pour évaluer le retentissement sur la défaillance d'organe. Nous avons d'abord étudié l'impact du blocage du RB2 (par invalidation génique ou blocage pharmacologique) sur la sévérité de l'agression rénale aiguë et la perméabilité vasculaire rénale induite par un choc hémorragique à pression contrôlée. Dans ce modèle, le RB2 ne joue pas de rôle néphroprotecteur. Par contre, son blocage améliore la tolérance à l'hypotension et réduit la mortalité induite par le choc hémorragique. Nous avons ensuite étudié, dans un modèle comportant une exposition préalable à un IEC, l'impact hémodynamique du blocage pharmacologique du RB2 au cours d'un choc hémorragique à pression ou à volume contrôlé. En effet, l'imprégnation préalable par un IEC peut être à l'origine d'hypotensions artérielles réfractaires délétères pendant l'anesthésie et a fortiori en cas d'état de choc hémorragique. Nos résultats mettent en évidence que le blocage du RB2 juste avant le choc permet de limiter l'aggravation des hypotensions artérielles induite par les IEC et diminue la lactatémie. Dans cette même situation, nous avons étudié l'impact du blocage du RB2 sur la mortalité et la défaillance d'organe induites par un choc hémorragique à volume contrôlé. Nous avons montré que le blocage du RB2 réduit significativement la mortalité des souris préalablement traitées par un IEC par rapport aux souris sous IEC seul. Dans nos conditions expérimentales, le blocage du RB2 ne semble pas modifier l'impact hépatique, rénal et digestif du choc. En conclusion, le RB2 n'exerce pas spontanément de rôle néphroprotecteur au cours du choc hémorragique. Par contre, l'effet hémodynamique bénéfique de son blocage au cours d'un choc hémorragique indique que l'accumulation de BK participe à l'hypotension artérielle observée dans cette circonstance. Compte tenu des bénéfices en terme de mortalité, le blocage aigu du SKK par un antagoniste du RB2 mérite d'être étudié chez les patients traités au long cours par des inhibiteurs du SRA et qui nécessitent une prise en charge en urgence en anesthésie-réanimation. / The kallikrein-kinin system (SKK) is a peptide vasoactive system, its vasodilator action is mediated through activation of two G-protein coupled receptors (R) for bradykinin (BK): B2R (constitutive) and B1R (inducible). They are involved in many physiological functions such as local and systemic regulation of blood pressure, blood volume and vascular permeability. BK interacts with the renin-angiotensin system (RAS) and contributes to the therapeutic effects of angiotensin converting enzyme inhibitor (ACEI) and angiotensin II receptor antagonists. The SKK involvement in blood pressure control during anaesthesia or shock, especially during haemorrhage remains poorly documented. The aim of this study was to investigate the role of B2R in hypotension and organ dysfunction induced by haemorrhagic shock. Two models of controlled haemorrhagic shock in mice were used: i) a pressure controlled model to assess the hemodynamic impact, ii) a controlled volume model to assess the impact on the organ failure. We investigated first the effect RB2 blockade (by gene knockout or pharmacological blockade) on the severity of acute renal injury and changes in renal vascular permeability induced by a controlled pressure haemorrhagic shock. In this model, the B2R does not play a nephroprotective role. By contrast, B2R blockage improves low blood pressure tolerance and reduces mortality induced by haemorrhagic shock. Then, we investigated the hemodynamic effect of B2R blockage on pressure or volume controlled hemorrhagic shock models in ACEI-pretreated mice. In fact, ACEI can be associated with severe deleterious hypotension during anaesthesia as well as during haemorrhagic shock. We showed B2R blockade before hemorrhagic shock induction decreased the worsening of ACEI-induced arterial hypotension and decrease blood lactate. Finally, we investigated the impact of pharmacological blockade of B2R on mortality and multi-organs failure during volume controlled hemorrhagic shock model in ACEI-pre-treated mice. We showed blocking the B2R significantly reduces mortality in ACEI-pre-treated mice. However, under our experimental conditions, B2R blockade does not alter significantly the impact of hemorrhagic shock on liver, kidney and intestine. In conclusion, the B2R does not play a nephroprotective role in a murine hemorrhagic shock. However, the beneficial effect of B2R blockade points out the involvement of BK accumulation during hemorrhagic shock-induced hypotension. According to the benefits observed regarding mortality, acute SKK blockage using a B2R antagonist should be considered in patients treated by RAS blockers and that require emergency anaesthesia and intensive care.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:theses.fr/2016TOU30141 |
| Date | 24 October 2016 |
| Creators | Charbonneau, Hélène |
| Contributors | Toulouse 3, Tack, Ivan, Minville, Vincent |
| Source Sets | Dépôt national des thèses électroniques françaises |
| Language | French |
| Detected Language | French |
| Type | Electronic Thesis or Dissertation, Text |
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