Les trajectoires des patients avec blessures hémorragiques et l’impact des niveaux de désignations des centres de traumatologie sur les résultats cliniques des patients sont peu connus. Nous avons conduit une étude de cohorte rétrospective sur un système de traumatologie inclusif canadien pour examiner si le délai chirurgical, la mortalité, les complications et la durée de séjour varient selon le niveau de désignation des hôpitaux au Québec pour les patients en choc hémorragique. Les patients examinés sont âgés de 18 ans et plus, ont une tension artérielle < 90 mm Hg à l’arrivée à l’hôpital et sont opérés ou décèdent dans les six premières heures. Environ 52% des patients ont été admis directement dans un centre tertiaire/secondaire régional et moins de 10% dans un centre primaire. Un quart des patients ont été traités dans la première heure suivant leur arrivée. Les centres primaires n’avaient pas de délais chirurgicaux significativement plus longs (RC : 1,13; IC à 95% : 0,53 – 2,41) et semblaient avoir une incidence de mortalité plus élevée (RC : 1,84; IC à 95% : 0,90 – 3,74) ainsi qu’une incidence de complications (RC : 0,51; IC à 95% : 0,24 – 1,12) et une durée de séjour moyen observées (RR : 0,40; IC à 95% : 0,29 – 0,55) plus basses que les centres tertiaires. Cette étude représente une étape importante pour améliorer la configuration des systèmes de traumatologie pour la prise en charge patients en choc hémorragique. / Few studies have been conducted regarding the trajectories of patients with major hemorrhagic injuries and the potential benefit of level I/II care for these patients. We performed a retrospective cohort study based on a Canadian inclusive trauma system including adults in hemorrhagic shock in Quebec. We examined the influence of trauma center designation level on surgical delays, mortality, complications and length of stay. Examined patients were at least 18 years old, had systolic blood pressure < 90 mm Hg upon arrival at the ER and were operated on or died within the first six hours following arrival. About 52% of patients were directly admitted to a level I/II center and less than 10% of patients received treatment in level IV centers. A quarter of patients were treated within one hour of arrival. Results suggest that level IV centers do not perform better in terms of surgical delays (OR : 1.13; 95% CI: 0.53 – 2.41), may have higher mortality (OR : 1.84; 95% CI: 0.90 – 3.74), a lower incidence of complications (OR : 0.51; 95% CI: 0.24 – 1.12) and a shorter average length of stay (RR : 0.40; 95% CI: 0.29 – 0.55). This study represents an important step towards obtaining evidence-based information that can be used to enhance trauma system configuration to optimize outcomes in patients suffering hemorrhagic injuries.

Plusieurs mécanismes ont été proposés afin d'expliquer la défaillance vasculaire observée au cours des états de choc, notamment ceux impliquant le monoxyde d'azote (NO) et les canaux potassiques. Dans la présente étude expérimentale animale, nous avons posé l'hypothèse qu'au cours de l'état de choc, outre leur activation, l'expression des canaux potassiques vasculaires est augmentée quelle que soit l'étiologie du choc, et que cette augmentation d'expression est liée au moins partiellement à la production de NO. Nos résultats démontrent que les canaux potassiques ATP-dépendants (KATP), à l'inverse des canaux potassiques calcium-dépendants (BKCa), jouent un rôle crucial dans l'adaptation vasculaire aux états de choc septique et hémorragique, du fait de la restauration de la réactivité vasculaire suite à l'administration du PNU-37883A, inhibiteur pore-spécifique des canaux KATP, et non de l'ibériotoxine, inhibiteur spécifique des canaux BKCa. Nous démontrons également que l'expression des canaux KATP vasculaires est augmentée au cours des états de choc septique et hémorragique. En outre, nous démontrons in vivo que la régulation positive des canaux KATP vasculaires est partiellement liée à l'augmentation de l'expression de la NO synthase inductible (iNOS), probablement via l'activation du facteur nucléaire NF-kB, et est responsable de la diminution du tonus vasculaire / Several mechanisms have been proposed to explain the pathophysiology of vascular failure induced by shock states, including those involving nitric oxide (NO) and potassium channels. In this experimental study, we hypothesized that during shock state, in addition to their activation, the expression of vascular potassium channels is increased regardless of the etiology of shock, and that this increase is at least partially linked to NO over-production. Our results demonstrate that ATP-dependent potassium channels (KATP), unlike the calcium-dependent potassium channels (BKCa) play a crucial role in vascular adaptation to hemorrhagic and septic shock, due to restoration of vasoreactivity by using PNU-37883A, a pore-specific inhibitor of KATP channels, and not by using iberiotoxin, a specific inhibitor of BKCa channels. We also demonstrate that the expression of vascular KATP channels is increased in experimental hemorrhagic and septic shock. Furthermore, we demonstrate in vivo that the up-regulation of vascular KATP channels is partially related to increase in expression of inducible NO synthase (iNOS), probably via nuclear factor-kappa B (NK-kB) activation and is responsible for the reduction of vascular tone

Le système kinine-kallicréine (SKK) est un système peptidique vasoactif dont l'action vasodilatatrice est médiée par l'activation de deux récepteurs de la bradykinine (BK): le RB2 (constitutif) et le RB1 (inductible). Ils sont impliqués dans plusieurs fonctions physiologiques telles que la régulation locale et systémique de la pression artérielle, la volémie et la perméabilité vasculaire. Par ses interactions avec le système rénine-angiotensine (SRA), la BK participe aux effets thérapeutiques des inhibiteurs de l'enzyme de conversion (IEC). Le SKK joue un rôle encore mal connu dans le contrôle de la pression artérielle lors d'une anesthésie ou d'un état de choc, en particulier hémorragique.L'objectif de ce travail était d'étudier le rôle du RB2 dans l'hypotension artérielle et les dysfonctions d'organe induites par un choc hémorragique. Deux modèles murins de choc hémorragique contrôlé ont été utilisés: i) un modèle à pression contrôlée afin d'évaluer l'impact hémodynamique, ii) un modèle à volume contrôlé pour évaluer le retentissement sur la défaillance d'organe. Nous avons d'abord étudié l'impact du blocage du RB2 (par invalidation génique ou blocage pharmacologique) sur la sévérité de l'agression rénale aiguë et la perméabilité vasculaire rénale induite par un choc hémorragique à pression contrôlée. Dans ce modèle, le RB2 ne joue pas de rôle néphroprotecteur. Par contre, son blocage améliore la tolérance à l'hypotension et réduit la mortalité induite par le choc hémorragique. Nous avons ensuite étudié, dans un modèle comportant une exposition préalable à un IEC, l'impact hémodynamique du blocage pharmacologique du RB2 au cours d'un choc hémorragique à pression ou à volume contrôlé. En effet, l'imprégnation préalable par un IEC peut être à l'origine d'hypotensions artérielles réfractaires délétères pendant l'anesthésie et a fortiori en cas d'état de choc hémorragique. Nos résultats mettent en évidence que le blocage du RB2 juste avant le choc permet de limiter l'aggravation des hypotensions artérielles induite par les IEC et diminue la lactatémie. Dans cette même situation, nous avons étudié l'impact du blocage du RB2 sur la mortalité et la défaillance d'organe induites par un choc hémorragique à volume contrôlé. Nous avons montré que le blocage du RB2 réduit significativement la mortalité des souris préalablement traitées par un IEC par rapport aux souris sous IEC seul. Dans nos conditions expérimentales, le blocage du RB2 ne semble pas modifier l'impact hépatique, rénal et digestif du choc. En conclusion, le RB2 n'exerce pas spontanément de rôle néphroprotecteur au cours du choc hémorragique. Par contre, l'effet hémodynamique bénéfique de son blocage au cours d'un choc hémorragique indique que l'accumulation de BK participe à l'hypotension artérielle observée dans cette circonstance. Compte tenu des bénéfices en terme de mortalité, le blocage aigu du SKK par un antagoniste du RB2 mérite d'être étudié chez les patients traités au long cours par des inhibiteurs du SRA et qui nécessitent une prise en charge en urgence en anesthésie-réanimation. / The kallikrein-kinin system (SKK) is a peptide vasoactive system, its vasodilator action is mediated through activation of two G-protein coupled receptors (R) for bradykinin (BK): B2R (constitutive) and B1R (inducible). They are involved in many physiological functions such as local and systemic regulation of blood pressure, blood volume and vascular permeability. BK interacts with the renin-angiotensin system (RAS) and contributes to the therapeutic effects of angiotensin converting enzyme inhibitor (ACEI) and angiotensin II receptor antagonists. The SKK involvement in blood pressure control during anaesthesia or shock, especially during haemorrhage remains poorly documented. The aim of this study was to investigate the role of B2R in hypotension and organ dysfunction induced by haemorrhagic shock. Two models of controlled haemorrhagic shock in mice were used: i) a pressure controlled model to assess the hemodynamic impact, ii) a controlled volume model to assess the impact on the organ failure. We investigated first the effect RB2 blockade (by gene knockout or pharmacological blockade) on the severity of acute renal injury and changes in renal vascular permeability induced by a controlled pressure haemorrhagic shock. In this model, the B2R does not play a nephroprotective role. By contrast, B2R blockage improves low blood pressure tolerance and reduces mortality induced by haemorrhagic shock. Then, we investigated the hemodynamic effect of B2R blockage on pressure or volume controlled hemorrhagic shock models in ACEI-pretreated mice. In fact, ACEI can be associated with severe deleterious hypotension during anaesthesia as well as during haemorrhagic shock. We showed B2R blockade before hemorrhagic shock induction decreased the worsening of ACEI-induced arterial hypotension and decrease blood lactate. Finally, we investigated the impact of pharmacological blockade of B2R on mortality and multi-organs failure during volume controlled hemorrhagic shock model in ACEI-pre-treated mice. We showed blocking the B2R significantly reduces mortality in ACEI-pre-treated mice. However, under our experimental conditions, B2R blockade does not alter significantly the impact of hemorrhagic shock on liver, kidney and intestine. In conclusion, the B2R does not play a nephroprotective role in a murine hemorrhagic shock. However, the beneficial effect of B2R blockade points out the involvement of BK accumulation during hemorrhagic shock-induced hypotension. According to the benefits observed regarding mortality, acute SKK blockage using a B2R antagonist should be considered in patients treated by RAS blockers and that require emergency anaesthesia and intensive care.

La traumatologie est la première cause de mortalité chez les sujets de moins de 40 ans dans les pays industrialisés. Le choc hypovolémique lié à une hémorragie du tronc est une cause fréquente de décès, à la fois sur les lieux de l’accident mais également pendant la prise en charge pré-hospitalière et intra-hospitalière. L’existence d’un hémopéritoine est un facteur de sous estimation du traumatisé grave.Le contrôle lésionnel, mieux connu sous les anglicismes « damage control ressucitation » et « damage control surgery », est le paradigme moderne de la prise en charge du choc hémorragique d’origine traumatique. Il comprend une mise en condition minimaliste privilégiant la réalisation d’une hémostase chirurgicale précoce et rapide, suivie d’une réanimation intensive associant transfusion massive, réchauffement et optimisation de la coagulation. Le traitement chirurgical exhaustif des lésions traumatiques est différé au delà de la période d’instabilité.Chez le blessé hémorragique agonique, la thoracotomie de ressuscitation avec clampage de l’aorte thoracique est une pratique courante mais dont les bases factuelles ne sont pas bien établies. En revanche en pathologie artérielle, la voie d’abord endovasculaire a très largement fait preuve de son efficacité.Nous avons émis l’hypothèse qu’un clampage aortique endovasculaire de l’aorte thoracique par voie rétrograde est possible et que cette technique améliore le profil hémodynamique dans le territoire myocardique et cérébral tout en augmentant la survie en cas de choc hémorragique lié à un traumatisme abdominal.Nos résultats suggèrent que cette technique de sauvetage est efficace, même s’il semble exister des limites corrélées à la durée de l’ischémie/reperfusion viscérale et médullaire. / Trauma is the leading cause of mortality in industrialized countries for people aged below 40 years. Fifty percent of the pre hospital and in hospital mortality from severe blunt and penetrating abdominal traumas is due to an hemorrhagic shock. Peritoneal bloody effusion is the main reason to under estimate the seriousness of trauma.Damage control resuscitation (DCR) and damage control surgery (DCS) typify the current paradigm of hemorrhagic torso trauma management. Damage control includes a basic pre operative management before a short surgical control of bleeding followed by intensive resuscitation care based on massive blood transfusion, palliation of hypothermia and correction of biological coagulation disorders. According to this strategy, the curative surgical treatment is postponed until the patient has been stabilized.Some authors have reported on the efficacy of resuscitation thoracotomy with aortic crossclamping in the emergency room in patients with severe abdominal trauma . However, the end results of such a procedure are contrasted and its use is still debated. More recently, endovascular approach has emerged in the management algorithm of some vascular emergencies. We hypothesized that an endovascular retrograde occlusion of the thoracic aorta would be a safe and efficient to preserve hemodynamic profile in cardiac and cerebral area, and to improve survival in case of uncontrolled hemorrhagic shock caused by an abdominal trauma.Our results sustain this hypothesis, even if its benefits seem time-limited, according to the medullar and visceral side-effects of ischemia/reperfusion.

Les traumatismes graves sont une cause principale d’hospitalisations et peuvent induire des handicaps physiques et psychologiques. Dans ce travail, nous nous intéressons au choc hémorragique (CH), défini par une perte sanguine de plus de 30% menant à une ischémie systémique causant de la mort cellulaire et la libération de médiateurs circulants. Parmi ces médiateurs, notre groupe a déjà démontré l’augmentation en circulation de l’acide urique (AU) après le CH et son rôle dans l’atteinte d’organes ; un effet qui est prévenu par l’utilisation d’une uricase, qui métabolise l’AU circulant. Notre objectif actuel est de démontrer le rôle de l’AU dans l’altération du système nerveux central. Pour ce faire nous utilisons un modèle murin de CH reperfusé avec 3 groupes expérimentaux : SHAM (contrôle), CH et CH+U (uricase IP au moment de la reperfusion). Nos résultats démontrent que l’altération de la perméabilité de la barrière hématoencéphalique (augmentation significative de la perméabilité à la fluorescéine de sodium (NaF)) et de l’expression de ICAM-1 après le CH peut être prévenu par l’administration d’uricase. Les résultats sont les mêmes pour la mesure de la neuroinflammation (activité de la myéloperoxidase (neutrophiles) ainsi que astrocytes et microglie activés) et de l’apoptose/dégérescence neuronale (caspase-3, coloration TUNEL et fluorojade). En conséquence à l’atteinte neuroinflammatoire et apoptotiques, nous observons une augmentation significative des comportements anxieux après le CH, détectés par le test de nage forcée, le labyrinthe en croix surélevé et l’intéraction sociale, et qui sont prévenus par le traitement avec uricase. En conclusion, ce projet permet de confirmer que l’AU joue un rôle important dans l’atteinte cérébrale et l’altération des comportements, après le CH reperfusé. / Polytrauma is one of the main causes of hospitalisations and can lead to physical and psychological handicaps. This work focuses on hemorrhagic shock (HS), defined by a blood-loss of at least 30%, leading to systemic ischemia, cell death and the release of various mediators in circulation. The importance of one of these mediators, uric acid (UA), in multiple organ failure after HS and the improvement by the use of an uricase, which can destroy UA, was already demonstrated by our lab. Our objective is to illustrate the implication of UA in central nervous system alterations after HS. To reach this goal, we use a murine model which is assigned to one of our 3 experimental groups: SHAM (control), HS and HS+U (IP injection of uricase at reperfusion). Our results show an altered blood-brain barrier permeability (significant infiltration of NaF in the brain after HS), an increased expression of ICAM-1 after HS and a prevention of both these results by uricase treatment. The same results are observed for neuroinflammation (myeloperoxidase activity (neutrophils), astrocytes and microglia) and for neuronal apoptosis/degeneration (caspase-3, TUNEL staining and FluoroJade staining). Furthermore, anxiety is increased after HS compared to SHAM but prevented with uricase treatment. The tests used to reach this conclusion are the elevated plus maze, the forced swim test and social interaction. In conclusion, this project confirms the central role of UA in brain lesions and subsequent behavioral alterations after resuscitated HS.

La dysfonction des mécanismes de régulation vasculaire, observée dans les états de choc septique (CS), hémorragique (CH) et la cirrhose (C), remet en question l’efficacité des substances vasoactives utilisées. L’objectif de ce travail est l’évaluation hémodynamique, systémique et splanchnique de l’administration d’hydrogène sulfuré [H2S], de terlipressine [TP] et de noradrénaline [NE] au cours des complications des CS, CH et C. Suite à une ischémie/reperfusion (I/R) chez le rat, le sepsis n’a pas d’impact particulier sur le rein, lors de la phase précoce, alors que le débit rénal varie en réponse aux variations de pression artérielle, incluant le phénomène d’autorégulation. Le CS est associé très précocement à une augmentation du flux sanguin dans les capillaires péritubulaires et à une dysfonction rénale limitée par la perfusion de NE. Au cours d’un CH retransfusé et réanimé par un remplissage vasculaire, l’inhibition endogène de H2S aggrave la dysfonction rénale suite à une diminution des vitesses microcirculatoires péritubulaires et favorise un syndrome de fuite capillaire. A l’inverse, l’administration exogène de H2S pourrait provoquer un rétrocontrôle négatif sur l’activité de l’enzyme principale de production de H2S endogène, la CSE. Lors d’une hypertension portale par C chez le rat, la NE augmente la pression porte à faibles doses et augmente la contraction maximale des veines portes in vitro par rapport à la vasopressine, ce qui augmente le risque hémorragique. Au contraire, la TP diminue le débit mésentérique et la pression porte, ce qui favorise la réponse hémodynamique de réduction du risque d’hémorragie digestive. / The impairment of vascular regulatory mechanisms observed in cirrhosis and shock situations, reduces the effectiveness of vasoactive substances used in treatments. The aim of this study is the hemodynamic, systemic and splanchnic assessments of vasoactive molecules proposed for the treatment of septic shock, hemorrhagic shock and cirrhosis complications (hydrogen sulfide [H2S], terlipressin [TP] and norepinephrine [NE]). In a model of ischemia/reperfusion (I/R), sepsis has no particular impact on the kidney since renal blood flow varies in response to mean arterial blood pressure variations, including an auto-regulation phenomenon. Sepsis is very rapidly associated with hypervelocity of blood flow in peritubular capillaries and renal dysfunction, both of wich are reserved by NE infusion. In hemorrhagic shock model controlled and resuscitated by Gelofusin® perfusion, we demonstrated that inhibition of endogenous H2S worsening renal dysfunction due to decreased renal peritubular microcirculatory velocities and promotes capillary leak syndrome. While the exogenous administration of H2S, could cause a negative feedback on the activity of the principal enzyme of endogenous H2S production, the CSE. During portal hypertension by cirrhosis in rats, NE increases the portal venous pressure, at low doses, and is more efficient than vasopressin on the portal veins of cirrhotic rats in vitro. However TP significantly reduces the mesenteric artery blood flow and the portal vein pressure. Taken together, TP could reduce the variceal bleeding risk associated with cirrhosis in comparison to NE.

L'ischémie/reperfusion (I/R) est un phénomène très fréquent en clinique humaine. Ce phénomène est observé lors de la désobstruction d'une artère digestive, du traitement d'un état de choc, ainsi qu'au cours d'autres pathologies. L'interruption de la perfusion tissulaire (ischémie) et le rétablissement de celle-ci (reperfusion) sont la cause de la mise en place de troubles hémodynamiques et métaboliques. L'I/R est souvent présentée comme étant la principale source de l'hyperlactatémie et le moteur de la réponse inflammatoire lors des états de choc (cardiogénique, hypovolémique, septique). Parallèlement, elle est responsable de l'induction de la production de la libération des espèces réactives de l'oxygène, des cytokines et du monoxyde d'azote. Suite à un choc hémorragique par Ischémie/reperfusion chez le rat, nous avons montré que 1) le NaHS, donneur d'H2S limite la diminution de la pression artérielle moyenne et diminue le lactate plasmatique, témoin de la souffrance tissulaire, 2) cette amélioration hémodynamique est associée à une baisse de l'expression myocardique des ARNm d'iNOS, une diminution de la concentration des dérivés NOx plasmatiques et une diminution des concentrations aortiques et myocardiques de NO et d'anion superoxyde et 3) l'inhibition d'H2S par la DL-propargylglycine aggrave le tableau hémodynamique et les conséquences tissulaires du choc. Dans un autre modèle d'ischémie/reperfusion intestinale, les résultats obtenus, montrent que l'administration de la Protéine C activée (PCa) ou de la dexaméthaosne (Dexa) : 1) améliore la PAM et la réactivité vasculaire, 2) permet d'augmenter le pH et de diminuer la lactatémie, 3) diminue la production des cytokines pro-inflammatoires et 4) inhibe les médiateurs de l'apoptose. Ces résultats sont reliés à une down régulation d'iNOS, une restauration de la voie Akt/eNOS et à une resensibilisation des adrénorécepteurs alpha. Ces résultats ouvrent de nouvelles perspectives cliniques dans les traitements de l'I/R / Ischemia/reperfusion (I/R) is a very common phenomenon, observed during intestinal artery surgery, shock treatment, as well as in several other diseases. The disruption of tissue perfusion (ischemia) and recovery (reperfusion) induce hemodynamic and metabolic dysfunction. Gut ischemia/reperfusion is often presented as the main source of lactate and the motor of the inflammatory response, such as cardiogenic, hypovolemic and septic shock. In parallel, gut reperfusion produces numerous mediators such as reactive oxygen metabolites, pro-inflammatory cytokines, and high concentrations of nitric oxide. In a model of ischemia/reperfusion induced by hemorrhagic shock, we found that 1) NaHS an injectable form of H2S, limited the decrease in arterial pressure induced by shock and decreased plasmatic lactate, a witness of tissue suffering, 2) this hemodynamic improvement was associated with a fall in myocardial iNOS mRNA expression, a reduction in the concentration of plasmatic NOx and a reduction of aortic and myocardial concentrations of NO and superoxide anion and 3) the inhibition of H2S with DL-propargylglycine worsened hemodynamics and tissue consequences of shock An experimental model of intestinal I/R has been developed, we demonstrated that the administration of APC or Dexa : 1) Improves MAP and vascular reactivity, 2) increased pH and decreased lactate, 3) decreased pro-inflammatory cytokines production and 4) inhibited apoptosis mediators expression. These results are related to a down regulation of iNOS, to a restoration of the AKT/eNOS pathway, and to alpha-adrenoreceptor resensitization. These results open new perspectives in clinical treatment of I/R

Dans cette thèse, nous proposons et évaluons la mise en place de la chaine complète de traitement de l'information pour la détermination de l'état de santé d'un blessé polytraumatisé. Nous faisons l'hypothèse que l'état de santé du blessé est observable dans un espace généré à partir de caractéristiques extraites sur des mesures provenant de capteurs portables. Au cours du polytraumatisme, son état se déplace dans des régions propres à chaque classe de choc hémorragique rencontrée, indépendante de l'individu. Le but de cette étude est de trouver ces régions par apprentissage supervisé pour un espace de dimension le plus faible possible (minimisation du nombre de capteurs). Pour cela, nous avons mis au point un modèle animal de choc hémorragique sur de jeunes porcs subissant une perte de sang continue à débit contrôlé. Dans un premier temps l'apprentissage a été réalisé en observant l'état instantané, l'évolution dynamique étant vue comme contextuelle. Dans un second temps nous avons évalué l'apport de l'information dynamique.

L’association lésionnelle d’une contusion pulmonaire et d’un état de choc hémorragique est fréquente et constitue un réel chalenge thérapeutique. La prise en charge de ce choc va nécessiter une réanimation hémodynamique dans laquelle le remplissage vasculaire tient une place centrale. Mais dans ce contexte de poumon contus, il devra être raisonné car délétère sur le plan pulmonaire, notamment en terme d'oedème et d'altération de la compliance. Ce remplissage devra donc être titré, basé sur des objectifs tensionnels clairs et un monitorage hémodynamique fiable. L'utilisation de solutés à haut pouvoir d'expansion volémique (sérum salé hypertonique, colloïdes) présente un intérêt, de même que l'introduction précoce de vasopresseurs. Le monitorage hémodynamique permettra de conduire cette réanimation sur des objectifs de pression artérielle, sur des indices de précharge dépendance et sur la mesure de l'eau pulmonaire extravasculaire. Notre travail, basé sur des études expérimentales et cliniques, a pour objectif de caractériser les modalités actuelles de prise en charge d’une contusion pulmonaire, sur les plans hémodynamiques et respiratoires. / Pulmonary contusion is often associated with hemorrhagic shock, constituting a challenge in trauma care. For patients who have sustained lung contusions, fluid resuscitation should be carefully performed, because injured lungs are particularly vulnerable to massive fluid infusions with an increased risk of pulmonary edema and compliance impairment. Fluid administration should be included in an optimized and goal directed resuscitation, based on blood pressure objectives and hemodynamical monitoring. The use of fluids with high volume-expanding capacities (hypertonic saline, colloids) is probably interesting, as well as early introduction of vasopressors. Hemodynamic monitoring will allow to conduct resuscitation on blood pressure objectives, on preload parameters and on extravascular lung water measurement.Our work, based on experimental and clinical studies, objective to characterize the current modalities of ventilatory and hemodynamical aspect of pulmonary contusion care.

Introduction: Alors que le choc hémorragique représente la première cause de mortalité précoce chez les patients subissant un traumatisme sévère, la défaillance d’organes est responsable d’une mortalité tardive chez cette population. Les alarmines, molécules libérées en situation d’ischémie-reperfusion et capables d’induire une réponse inflammatoire systémique et locale, représentent potentiellement une cible thérapeutique afin de minimiser la défaillance d’organes post-traumatique. L’acide urique est une molécule pro-inflammatoire et pro-apoptotique libérée en situation de choc hémorragique dont les effets au niveau des organes sont peu investigués. Le premier volet de ce mémoire présente une preuve de concept que l’acide urique joue un rôle clé dans l’atteinte hépatique et intestinale dans un modèle animal de choc hémorragique, et sera présenté sous forme de manuscrit soumis. Le deuxième volet de ce mémoire présente des données préliminaires d’une étude clinique prospective visant à évaluer la cinétique de l’acide urique chez une cohorte de patients traumatisés. Volet animal: Un choc hémorragique a été induit chez des rats Wistar en retirant du volume circulant titré à une tension artérielle moyenne (TAM) de 30-35 mmHg pendant 60 minutes. Les rats ont été réanimés avec une solution composée de sang retiré et de lactate ringer (1 :1), avec ou sans Uricase, une enzyme recombinante qui métabolise l’acide urique. Les résultats démontrent une diminution significative de plusieurs marqueurs d’hépatolyse (AST, ALT), inflammatoire (ICAM-1, MPO, TNF-alpha, IL-1, Caspase-1) et apoptotique (Caspase-3, -8, Bax/BCL-2, pAKT/AKT) au sein du groupe uricase. L’intervention sur l’acide urique a également pu prévenir l’augmentation de la perméabilité intestinale suite au choc hémorragique, de même que la translocation de produits bactériens en circulation (LPS). Volet clinique: Vingt patients subissant un choc hémorragique traumatique ont été recrutés de façon prospective à l’Hôpital Sacré-Cœur de Montréal, dans le cadre d’un projet pilote soutenu par le consortium de trauma du FRSQ. Des prélèvements d’acide urique sérique ont été effectués de façon sériée pendant 7 jours. Les critères de faisabilité, notamment les taux de consentement (95%) et d’observance des prélèvements sériés (90% pour le premier prélèvement, 65% pour les prélèvements aux 4 heures, et 73% pour les prélèvements aux 8 heures) ont été jugés acceptables. Les cinétiques d’acide urique étaient reproductibles dans l’ensemble de la cohorte (R2 = 0.87). L’aire sous la courbe était significativement plus élevée chez les patients avec un score de défaillance d’organes plus élevé à 72h (SOFA6). Conclusions: Bien que les mécanismes demeurent à élucider, ces travaux démontrent que l’acide urique est important médiateur dans l’atteinte des organes suivant un choc hémorragique. Cette molécule représente potentiellement une cible thérapeutique dont l’objectif ultime est de minimiser la défaillance d’organes suite au choc hémorragique. / While hemorrhagic shock is the first cause of early mortality among severe trauma patients, organ failure leads to late mortality and morbidity in this population. Alarmins, molecules released after ischemia-reperfusion, are able to activate local and systemic inflammatory pathways and potentially represent a therapeutic target to minimize organ failure. Uric acid is a pro-inflammatory and pro-apoptotic molecule released after hemorrhagic shock and its role pertaining to organ failure is incompletely studied. The first part of this thesis presents a proof of concept that uric acid plays a key role in liver and intestinal damage in an animal model of hemorrhagic shock; it will be presented in the format of a submitted article. The second part of this thesis presents preliminary data from a prospective observational clinical study evaluating uric acid kinetics in a cohort of trauma patients. Animal study Hemorrhagic shock was induced with blood withdrawal among Wistar rats for a target mean arterial blood pressure of 30-35 mmHg for 60 minutes. Animals were resuscitated with a 1 :1 mix of Ringer Lactate and drawn blood with or without Uricase, a recombinant enzyme that metabolizes uric acid. Results show a statistically significant decrease in hepatocellular damage (plasma AST and ALT), inflammatory markers (ICAM-1, MPO, TNF-alpha, IL-1, Caspase-1) and apoptotic markers (Caspase-3, -8, Bax/BCL-2, pAKT/AKT) among the Uricase group. The intervention on uric acid also prevented increased intestinal permeability and bacterial product (LPS) translocation. Clinical study Twenty patients sustaining major trauma with hemorrhagic shock were prospectively recruited at Montreal Sacré-Cœur Hospital, in the context of a pilot study funded by the FRSQ trauma consortium. Uric acid concentration was determined serially for 7 days after trauma. Feasibility criteria, notably consent rate (95%), sampling observance rate (90% for first sample, 65% for samples every 4 hours, and 73% for samples every 8 hours) were considered acceptable. Uric acid kinetics were reproducible among the entire cohort (R2 = 0.87). The area under the curve was significantly increased among patients with higher sequential organ failure assessment score at 72h (SOFA³6). Conclusions Although mechanisms remain to be elucidated, these studies show that uric acid is an important mediator for the development of organ damage after hemorrhagic shock. This molecule potentially represents a therapeutic target with the ultimate goal of minimizing organ failure after hemorrhagic shock.