La recherche sur le choc septique a connu en terme de translation clinique bien des échecs. L’analyse de ces échecs fait apparaître une prise en compte insuffisante de la complexité relationnelle entre les différents systèmes impliqués dans la défaillance cardiovasculaire. La prise en charge du choc septique fait l’objet de recommandations parmi lesquelles on retrouve l’importance de l’expansion volémique et l’utilisation de la Protéine C Activée. Ces deux thérapeutiques ont fait l’objet du présent travail de thèse. La première partie de ce travail est consacrée à l’expansion volémique en essayant d’en déterminer la meilleure modalité d’administration. Dans un modèle de choc endotoxinique chez le rat, nous avons montré que l’administration concomitante de noradrénaline et du remplissage vasculaire est associée à une baisse des volumes perfusés sans effet délétère sur l’hémodynamique systémique et régionale et sur la perfusion tissulaire. Dans un second temps nous nous sommes intéressés à l’impact de la PCa sur la dysfonction cardiovasculaire. L’administration de la PCa dans un modèle de choc endotoxinique améliore la pression artérielle, le débit cardiaque et la réactivité vasculaire/cardiaque à la norépinephrine et à la phénylephrine. Sur un plan mécanistique, la PCa diminue l’inflammation et le stress oxydant en diminuant l’expression des protéines et des métabolites impliqués. Ces effets cytoprotecteurs sont indépendants de son action anticoagulante. Afin de s’affranchir de l’interaction avec les éléments circulants du sang, ce travail a été complété ex vivo sur des artères isolées de souris après injection de LPS. En exposant in vitro ces artères à des concentrations thérapeutiques de PCa, nous avons démontré que la PCa améliore la contractilité et la relaxation en préservant la voie de la NOS endothéliale via Akt/PI3K, en produisant du métabolite COX2 vasorelaxant et en inhibant le facteur de transcription NF-kB. Pour conclure, ce travail permet de confirmer expérimentalement deux impressions cliniques : les vasopresseurs doivent être utilisés précocement et l’effet de la PCa est principalement hémodynamique par l’intermédiaire de sa voie cytoprotectrice, confirmant ainsi son indication préférentielle dans les états de choc. / While quantitatively abundant, research on septic shock has, from a clinical perspective, encountered many setbacks. Analysis of these setbacks has underscored an overall insufficient consideration of the relational complexity between the various systems involved in cardiovascular failure. Conversely, the initial success observed with Activated Protein C is linked to actual fundamental research taking into account the interaction of two systems (inflammation and coagulation). Recent guidelines highlight the importance of vascular fluid loading and Activated Protein C (APC). The aim of the present work was to improve and to better understand these therapeutic strategies. In the first study, we aimed to assess hemodynamic, tissue oxygenation, and tissue perfusion changes by comparing traditional therapy (fluid resuscitation followed by vasopressor treatment) and alternative therapy (early vasopressor treatment) in a hyperkinetic and sedated model of endotoxic shock. The use of norepinephrine was associated with improved mean arterial pressure, sustained aortic and mesenteric blood flow, and better tissue oxygenation when compared with fluid resuscitation alone, irrespective of time of administration. The early use of norepinephrine plus volume expansion was associated with a higher proportion of blood flow redistributed to the mesenteric area, lower lactate levels, and less infused volume. Thus, the early use of norepinephrine is safe and may decrease the need for volume resuscitation. In the second study, we investigate the potential protective properties of therapeutic ranges of APC on a rat endotoxic shock model in terms of anti-inflammatory and cytoprotective pathways. APC partially prevented the reduction of blood pressure induced by LPS and improved both vascular hyporeactivity and myocardial performance. This was associated with a decreased upregulation of NF-?B, iNOS and MMP-9. LPS-induced tissue increases in NO and O2- production were decreased by APC. Moreover, APC decreased tissue leukocyte infiltration/activation. These data suggest that APC improves cardiovascular function i) by modulating the endotoxin induced-proinflammatory/prooxydant state, ii) by decreasing endothelial/leukocyte interaction and iii) by favoring stabilization of the extracellular matrix. In the third study, we examined the potential protective non anticoagulant effect of (ex-vivo) APC on vascular dysfunction induced by bacterial lipopolysaccharide (LPS) in mice arteries. LPS induced vascular dysfunction. After APC treatment, contractile capacity of aortas and endothelial responsiveness to vasorelaxant drug and shear stress were improved. We showed that rhAPC improved endothelial dysfunction in endotoxemia mice by increasing eNOS activation via Akt / PI3K pathway and NO-dependent dilation as well as COXs vasorelaxants metabolites. We noted that rhAPC also had an anti-inflammatory effect in the vascular wall by decreasing NF-kB activation. This result highlights important insights, regarding the mechanism underlying rhAPC induced-improvements microcirculation in septic shock. To conclude, our experimental results confirm and explain our clinical impression: vasopressor should be used early and APC has major hemodynamics effects through its cytoprotective pathway confirming its preferential use in severe cardiovascular dysfunction induced by sepsis.

Le concept d’optimisation du transport artériel en oxygène lors d’une chirurgie lourde chez des patients à haut-risque a été développé dans les années 1980 aux Etats-Unis. Appliquée préventivement, cette stratégie a été associée à une amélioration du pronostic de ces patients critiques. Au cours de ces trente dernières années, le concept a beaucoup évolué, tant au niveau des protocoles proposés qu’au niveau des outils de surveillance utilisés, permettant une approche moins invasive pour le patient. Une récente évaluation des pratiques démontre cependant que, si le concept est relativement bien connu, il reste peu appliqué par les anesthésistes aussi bien en Europe qu’aux Etats-Unis, et ce, malgré les bénéfices cliniques démontrés au fil des années. Une relative méconnaissance des outils de surveillance offerts par les nouveaux monitorings et une certaine résistance aux changements ont été avancées pour expliquer ce phénomène. A l’heure actuelle, l’optimisation hémodynamique péri-opératoire repose sur l’application d’algorithmes prédéfinis, guidant principalement l’administration de liquides intravasculaires et, si besoin, d’agents vasoactifs. Cette stratégie nécessite une surveillance clinique attentive et des interventions fréquentes pour être efficace. Cependant, l’application de ces algorithmes au bloc opératoire rencontre un taux d’observance faible, souvent inférieur à 50%, en raison notamment d’un environnement complexe stressant et stimulant qui réduit les capacités d’attention et de concentration des soignants en charge du patient. L’utilisation d’outils informatiques comme aide à la décision et à l’application des protocoles pourrait constituer une aide fort utile pour les cliniciens confrontés à ces situations. Au cours de l’année de recherche (Post-doctoral research fellowship) que j’ai effectuée en 2014-2015 en Californie (University of California Irvine, USA), j’ai pu travailler avec les docteurs Maxime Cannesson et Joseph Rinehart qui ont développé un système d’administration de liquides intravasculaires en boucle fermée, basé sur l’analyse simultanée de plusieurs variables hémodynamiques fournies par les appareils de monitoring les plus récents et contrôlé par un ordinateur. Cette boucle de remplissage vasculaire représente une avancée majeure dans le cadre de l’optimisation du volume circulant du patient et donc de son débit cardiaque, l’administration de liquides se faisant d’une manière complètement automatisée sans diminuer la vigilance du praticien qui garde la capacité d'intervenir lorsqu’il le juge nécessaire. Après avoir conduit plusieurs études d’ingénierie, de simulation, et d’expérimentation animale, le système a été validé en pratique clinique pour les patients de chirurgie abdominale en Californie, puis introduit dans nos hôpitaux académiques et universitaires (CUB Erasme et CHU Brugmann), avec à la clé plusieurs études démontrant une amélioration significative de la compliance aux protocoles et possiblement une amélioration du devenir postopératoire des patients à haut-risque, opérés de chirurgie abdominale majeure. L’utilisation de boucles fermées permettant non seulement de contrôler le remplissage vasculaire mais également d’autres éléments comme la pression artérielle ou la profondeur d’anesthésie représente une solution attractive au problème de mise en pratique des protocoles d’optimisation hémodynamique peropératoire chez les patients chirurgicaux à haut-risque. Le développement de ces différentes boucles et leur intégration entre-elles constituent les prochains défis que je compte relever. Il restera ensuite, tâche au combien considérable, à vérifier l’impact de tels systèmes « intelligents » sur le devenir des patients à court et à moyen terme. / Doctorat en Sciences médicales (Médecine) / info:eu-repo/semantics/nonPublished

L’optimisation hémodynamique péri-opératoire est une stratégie qui vise à maximaliser le transport artériel en oxygène et/ou le volume d’éjection systolique lors de chirurgie à risque. Ce concept a beaucoup évolué lors de ces trente dernières années, vers une approche plus simple, plus réalisable en pratique clinique et moins invasive. Les principales thérapeutiques utilisées dans les différents protocoles d’optimisation hémodynamique sont le remplissage vasculaire, l’administration d’agents inotropes et de vasopresseurs. Cependant, les conséquences physiopathologiques de l’agression chirurgicale peuvent impacter grandement les modalités d’administration et l’efficacité des thérapeutiques précitées. Dans la première étude, nous avons décrit l’impact de l’acidose respiratoire et métabolique (fréquemment rencontrées lors de chirurgie majeure et/ou de coeliochirurgie) sur l’efficacité des agents α et β-adrénergiques sur le myocarde sain de rat. Dans un deuxième travail nous avons mis en évidence que le remplissage vasculaire ne pouvait pas être guidé par des indices dynamiques de précharge dépendance lors du clampage chirurgicale de l’aorte abdominale sous-rénale, dans un modèle porcin. Enfin, dans la troisième étude, nous avons montré dans un modèle clinique, que le positionnement en décubitus ventral lors d’une chirurgie du rachis entrainait des modifications majeures des interactions cardiorespiratoires et que les indices dynamiques devaient être interprétés avec prudence pour guider le remplissage vasculaire dans ce contexte. Ces études translationnelles soulignent trois situations fréquentes impactant l’efficacité et/ou les modalités d’administration des thérapeutiques nécessaires à une optimisation hémodynamique peropératoire / The aim of perioperative haemodynamic optimization is to maximize oxygen delivery and/or stroke volume during high risk surgery. This concept has evolved during the last thirty years, to a simpler, more feasible and less invasive approach. Main treatments used in different hemodynamic optimization protocols are fluid loading, inotropes and vasopressors administration. However, pathophysiological consequences of surgical stress can greatly impact the mode of administration and the efficacy of the above therapeutics. In the first study, we described the impact of respiratory and metabolic acidosis (frequently encountered during major surgery and/or laparoscopic surgery) on the effectiveness of α and β-adrenergic agents in healthy rat myocardium. In a second work, we demonstrated that intravenous fluids cannot be guided by dynamic indices of preload dependency during surgical clamping of the infrarenal abdominal aorta in a porcine model. Finally, in the third study, we demonstrated in a clinical model, that positioning in prone position during spine surgery induced major changes in cardiorespiratory interactions and dynamic indices should be interpreted with caution to guide fluid therapy in this context. These translational studies highlight three common situations impacting the effectiveness and/or administration of therapeutic necessary for intraoperative hemodynamic optimization.

L’association lésionnelle d’une contusion pulmonaire et d’un état de choc hémorragique est fréquente et constitue un réel chalenge thérapeutique. La prise en charge de ce choc va nécessiter une réanimation hémodynamique dans laquelle le remplissage vasculaire tient une place centrale. Mais dans ce contexte de poumon contus, il devra être raisonné car délétère sur le plan pulmonaire, notamment en terme d'oedème et d'altération de la compliance. Ce remplissage devra donc être titré, basé sur des objectifs tensionnels clairs et un monitorage hémodynamique fiable. L'utilisation de solutés à haut pouvoir d'expansion volémique (sérum salé hypertonique, colloïdes) présente un intérêt, de même que l'introduction précoce de vasopresseurs. Le monitorage hémodynamique permettra de conduire cette réanimation sur des objectifs de pression artérielle, sur des indices de précharge dépendance et sur la mesure de l'eau pulmonaire extravasculaire. Notre travail, basé sur des études expérimentales et cliniques, a pour objectif de caractériser les modalités actuelles de prise en charge d’une contusion pulmonaire, sur les plans hémodynamiques et respiratoires. / Pulmonary contusion is often associated with hemorrhagic shock, constituting a challenge in trauma care. For patients who have sustained lung contusions, fluid resuscitation should be carefully performed, because injured lungs are particularly vulnerable to massive fluid infusions with an increased risk of pulmonary edema and compliance impairment. Fluid administration should be included in an optimized and goal directed resuscitation, based on blood pressure objectives and hemodynamical monitoring. The use of fluids with high volume-expanding capacities (hypertonic saline, colloids) is probably interesting, as well as early introduction of vasopressors. Hemodynamic monitoring will allow to conduct resuscitation on blood pressure objectives, on preload parameters and on extravascular lung water measurement.Our work, based on experimental and clinical studies, objective to characterize the current modalities of ventilatory and hemodynamical aspect of pulmonary contusion care.