De nombreuses études épidémiologiques associent le cholestérol avec l'incidence et le développement du cancer de la prostate. Parmi les acteurs impliqués dans le métabolisme du cholestérol, les récepteurs nucléaires LXRα et LXRβ sont identifiés comme d'importants régulateurs intra-cellulaires capables d'ajuster les niveaux d'accumulation de cette molécule. En parallèle, ces récepteurs peuvent exercer des effets anti-prolifératif et pro-apoptotique sur des cellules tumorales prostatiques. L'ensemble de ces données suggère un rôle protecteur des LXRs dans le cadre du cancer de la prostate. Les objectifs de ces travaux ont été d'étudier les mécanismes moléculaires reliant les LXRs au cycle cellulaire et de comprendre le rôle de ces récepteurs nucléaires dans le processus de la carcinogenèse prostatique. Nous avons ainsi montré que les LXRs exerçaient leur effet anti-prolifératif sur des cellules murines épithéliales prostatiques (MPECs) notamment via des modulations des voies de transduction PI3K/AKT et MAPK. Ces résultats font de ces cellules un modèle d'étude des mécanismes moléculaires impliqués dans cet effet. Les souris Lxrαβ-/- nourries avec un régime riche en cholestérol présentent un phénotype de néoplasie prostatique associé à un profil tanscriptomique proche de celui de souris modèles de cancer de la prostate démontrant l'effet protecteur des LXRs dans une condition d'hypercholestérolémie. Enfin, l'expression et l'activité des LXRs et leur gènes cibles ont été étudiées dans un modèle murin de carcinogenèse prostatique, les souris Pten-/-, dont l'invalidation du gène suppresseur de tumeur Pten est spécifique de l'épithélium prostatique. De manière intéressante, nous montrons que les LXRs sont activés au cours de la carcinogenèse prostatique et que la perte des LXRs dans les souris Pten-/- entraîne une accélération de la progression tumorale. Au final, ces résultats mettent en lumière que les LXRs peuvent exercer un rôle de barrière limitant la progression tumorale, notamment par l'intermédiaire de leurs gènes cibles codant les cassettes d'efflux de cholestérol, Abca1 et Abcg1.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:CCSD/oai:tel.archives-ouvertes.fr:tel-00865801 |
| Date | 28 February 2013 |
| Creators | Dufour, Julie |
| Publisher | Université Blaise Pascal - Clermont-Ferrand II |
| Source Sets | CCSD theses-EN-ligne, France |
| Language | fra |
| Detected Language | French |
| Type | PhD thesis |
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