Introdução: A Organização Mundial da Saúde estimou em 2015 que 23 milhões de pessoas em todo o mundo sofrem de insuficiência cardíaca (IC), com taxas de mortalidade equivalentes às do câncer. Níveis mais elevados de HDL-colesterol têm sido associados com maior sobrevivência na IC. É consensual que as várias funções protetoras da HDL devem ser exploradas além da concentração de HDL-colesterol. Transferência de lípides para HDL, mediada por proteínas de transferência CETP e PLTP, é uma etapa importante no transporte reverso de colesterol e metabolismo de HDL.,Desenvolvemos um ensaio in vitro para avaliar as transferências de lípides para a HDL, mostrando que esse fenômeno é alterado em várias condições, como na doença arterial coronária, no diabetes mellitus e pelo estilo de vida sedentário. Recentemente, tem sido descrito que a HDL transporta pequenos RNAs não codificadores de proteína, os chamados microRNAs (miRNAs). Alguns miRNAs foram descritos como reguladores críticos do metabolismo das lipoproteínas. O objetivo deste estudo foi comparar lípides plasmáticos, transferência lipídica para HDL, perfil inflamatório, miRNAs relacionados ao metabolismo de lipoproteínas obtidos de pacientes com IC e de pacientes sem IC (sem-IC). Métodos: Quarenta e oito pacientes com IC foram avaliados, 25 em classe funcional NYHA I e II (IC-I/II) e 23 em NYHA III e IV (IC-III/IV), bem como 50 pacientes sem-IC pareados por gênero e idade. Todos os pacientes com IC apresentavam uma fração de ejeção <=40%. Foram determinadas as concentrações plasmáticas de CETP, LCAT, LDL oxidada (LDLox) e atividade de paraoxonase 1 (PON-1). Transferências de lípides para a HDL foi avaliada a partir da incubação de uma nanopartícula artificial com plasma total. A expressão de miRNAs circulantes envolvidos no metabolismo das lipoproteínas também foi analisada. Resultados: Os níveis de colesterol total, LDL e HDL e triglicérides não diferiram entre os três grupos. A concentração da apolipoproteína A-I foi menor no grupo IC-I/II em comparação ao grupo sem-IC (125±23 versus 142±19; p < 0,05), enquanto que a concentração da apolipoproteína B foi menor em ICIII/ IV comparado ao sem-IC (81±35 versus 114±40; p < 0,001). A transferência de colesterol esterificado (5,44±1,76 versus 6,26±0,85), fosfolípides (19,05±2,5 versus 20,21±1,45) e de triglicérides (6,29±2,05 versus 7,40±1,47) foi menor no grupo IC-III/IV do que no grupo sem-IC (p < 0,05). No entanto, não houve diferença nas transferências entre IC-I/II e sem-IC. A concentração de LDLox foi menor em ambos os grupos com IC comparados ao sem-IC (p < 0,0001). A massa de CETP foi menor em IC-III/IV do que em IC-I/II (2,77±1,3 versus 3,78±1,3; p=0,021). A concentração de LCAT e a atividade de PON-1 não foram diferentes entre os grupos. A análise da expressão dos miRNAs circulantes miR-33a, miR-144, miR-185, miR-125, miR-758, miR-26a, miR- 106b, miR-122 e miR-30c, mostrou-se significantemente aumentada nos indivíduos com IC em comparação aos indivíduos sem-IC, ao passo que o miR- 10b foi o único encontrado diminuído na IC comparado com indivíduos sem-IC (p=0,007). Conclusão: Em pacientes com IC mais severa e sintomática da IC, o processo de transferência de lípides para a HDL está deficiente, bem como alguns dos mecanismos que o regulam, e possivelmente estas alterações influenciem no transporte reverso do colesterol e nas funções protetoras da HDL desses pacientes / Background: World Health Organization estimated that there were twentythree million subjects worldwide suffering from heart failure (HF) in 2015, with mortality rates equivalent to those of cancer. Higher HDL-cholesterol levels have been associated with longer survival in HF. It is now consensual that the various protective functions of HDL should be explored beyond HDLcholesterol. Transfer of lipids to HDL, mediated by transfer proteins CETP and PLTP, is an important step in reverse cholesterol transport and HDL metabolism. Previously, we developed an in vitro assay to test those lipid transfers and showed that transfer of cholesterol to HDL is altered in several conditions, such as coronary artery disease (CAD), diabetes and sedentary lifestyle. Recently, HDL transports small non-coding RNA molecule, called micro RNAs (miRNAs). Some miRNA are critical regulators of lipoprotein metabolism. The aim of this study was compare plasma lipids, lipid transfers to HDL, inflammatory profile, miRNAs related to plasma lipids from patients with HF with those from patients with without HF (non-HF). Methods: Forty-eight HF patients were studied, 25 with functional class NYHA I and II (HF I/II) and 23 with NYHA III and IV (HF III/IV), as well as 50 non-HF patients matched for gender, age and BMI. All HF had ejection fraction <= 40%. CETP, LCAT, oxidized LDL (oxLDL) and paraoxonase 1 (PON-1) activity were determined. Transfers of lipids from a donor artificial nanoparticle to HDL was determined by an in vitro assay in which the emulsion was incubated with whole plasma. Expression of circulating miRNAs involved in cholesterol metabolism was also analyzed. Results: Total, LDL and HDL cholesterol and triglycerides did not differ among the 3 groups. Apolipoprotein A-I was lower in NYHA I/II group compared to non- HF (125±23 versus 142±19; p < 0.05) and apo B was lower in NYHA III/IV group compared to non-HF (81±35 versus 114±40, p < 0.001). The transfer of esterified cholesterol (5.44±1.76 versus 6.26±0.85), phospholipids (19.05±2.5 versus 20.21±1.45) and of triglycerides (6.29±2.05 versus 7.40±1.47) to HDL was lower in HF-III/IV than in non-HF (p < 0.05), but lipid transfers were not different between HF-I/II and non-HF. oxLDL was lower in both HF groups compared to non-HF (p < 0.0001). CETP mass was lower in HF-III/IV than in HF-I/II (2.77±1.3 versus 3.78±1.3; p=0.021). LCAT and PON-1 activity was not different among the groups. Regarding to miRNA, miR-33a, miR-144, miR-185, miR-125, miR- 758, miR-26a, miR-106b, miR-122 e miR-30c were significantly increased in HF compared to non-HF subjects, whereas miR-10b was the only one found to be decreased in HF compared to non-HF subjects (p=0.007). Conclusion: In patients with the more severe and symptomatic HF, the lipid transfer to HDL is deficient, as well as some mechanisms that regulate it, and possibly these changes influence reverse cholesterol transport and the protective functions of HDL in these patients
| Identifer | oai:union.ndltd.org:usp.br/oai:teses.usp.br:tde-07082017-084252 |
| Date | 19 May 2017 |
| Creators | Martinelli, Ana Elisa Marabini |
| Contributors | Maranhao, Raul Cavalcante |
| Publisher | Biblioteca Digitais de Teses e Dissertações da USP |
| Source Sets | Universidade de São Paulo |
| Language | Portuguese |
| Detected Language | Portuguese |
| Type | Tese de Doutorado |
| Format | application/pdf |
| Rights | Liberar o conteúdo para acesso público. |
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