Einleitung: Die zielgerichtete Therapie von Plattenepithelkarzinomen der Kopf-Hals-Region (HNSCC) durch simultanes Targeting von EGFR (epidermal growth factor-receptor) mit Cetuximab (E) und αVβ3 und αVβ5-Integrinen mit Cilengitide (Cil) könnte wegen dessen geringen Nebenwirkungen attraktiv sein. Wir analysierten die Koloniebildung epithelialer Zellen (CFec) und die Produktion pro-angiogener and pro-inflammatorischer Zytokine im Kurzzeit-Chemoresponsetest (FLAVINO). Methoden: Kollagenase-IV-verdaute Proben von 43 histopathologisch gesicherter HNSCC wurden in Laminin-beschichtete 96-well-Platten eingesät, die in Triplikaten E, Cil oder CilE in Endkonzentrationen von 66,7 µg/ml, 10 µM, und 66,7 µg/ml+10 µM enthielten. Kulturüberstände (KÜS) wurden nach 3 Tagen entnommen und adhärente Zellen Ethanol-fixiert. 39 HNSCC hatten CFec≥4/well. Interleukin 6 (IL-6), MCP-1 (monocyte chemoattractant protein 1) und VEGF (vascular endothelial growth factor A) in KÜS wurden mit ELISA quantifiziert. Ergebnisse: CFec auf Laminin wurde durch Cil, E und CilE signifikant unterdrückt. Die Produktion von MCP-1, IL-6 und VEGF wurde ebenfalls vermindert. CilE bewirkte die stärkste Suppression von CFec, MCP-1 und VEGF. Die Wirksamkeit von CilE überstieg dabei diejenige von E oder Cil allein. Der überwiegend additiv gesteigerte aber bei manchen HNSCC ausbleibende Effekt zeigt starke Heterogenität in der Response verschiedener HNSCC auf. Die IL-6-Freisetzung wurde durch E und verstärkt durch CilE, aber nicht durch Cil allein signifikant supprimiert. Schlussfolgerung: Kombiniertes Targeting von EGFR und Integrinen mit CilE erhöht die suppressiven Effekte auf CFec und pro-angiogene und pro-inflammatorische Zytokine, welche potentielle Bedeutung als Biomarker für Response erlangen.:1 Einleitung 3
1.1 Integrine – multifunktionale Transmembranproteine 4
1.1.1 Erkennungsmerkmal RGD-Sequenz 5
1.1.2 Integrine αVβ3 und αVβ5 sowie deren Rolle in Tumorangiogenese und Metastasierung 5
1.2 Cilengitide – ein Integrin-Inhibitor 6
1.3 Epidermaler Wachstumsfaktorrezeptor 8
1.3.1 Die Rolle des EGFR bei Tumoren 9
1.3.2 Cetuximab - ein EGFR-Inhibitor 10
1.4 Tumore der Kopf-Hals-Region und deren Biomarker 11
1.4.1 Therapie von Kopf-Hals-Tumoren 12
1.4.2 Klinische Erprobungen von Cilengitide 12
1.4.3 Targeted Therapie mit Cetuximab bei Kopf-Hals-Tumoren 13
1.4.4 Biomarker bei HNSCC 15
1.4.5 Interleukin 6 16
1.4.6 Vaskulärer endothelialer Wachstumsfaktor A – VEGF-A 17
1.4.7 Monozyten-Chemoattraktor Protein 1 – MCP-1 19
1.5 Chemoresponsetestung ex vivo 21
1.5.1 Der koloniebildende Kurzzeit-Chemoresponsetest FLAVINO 22
1.5.2 Flavin-induzierte photodynamische Degeneration 22
1.5.3 Ablauf des FLAVINO-Chemoresponsetests 23
1.6 Aufgabenstellung und neue Erkenntnisse 24
2 Publikationen 26
2.1 Abstract zum Vortrag zur 84. Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Hals-, Nasen-, Ohrenheilkunde und Kopf- und Hals-Chirurgie 27
2.2 Publikation bei Anticancer Research 28
2.3 Abstract zum Beitrag zur 88. Jahrestagung der deutschen Gesellschaft für Hals-, Nasen-, Ohrenheilkunde und Kopf- und Hals-Chirurgie 36
3 Zusammenfassung 37
4 Literaturverzeichnis 41
5 Anlagen 49
5.1 Erklärung über die eigenständige Verfassung der Arbeit 49
5.2 Darstellung des Eigenanteils 50
5.3 Lebenslauf 52
5.4 Danksagung 53
| Identifer | oai:union.ndltd.org:DRESDEN/oai:qucosa:de:qucosa:16947 |
| Date | 04 January 2018 |
| Creators | Cedra, Susan |
| Contributors | Universität Leipzig |
| Source Sets | Hochschulschriftenserver (HSSS) der SLUB Dresden |
| Language | German |
| Detected Language | German |
| Type | info:eu-repo/semantics/acceptedVersion, doc-type:doctoralThesis, info:eu-repo/semantics/doctoralThesis, doc-type:Text |
| Rights | info:eu-repo/semantics/openAccess |
Page generated in 0.0022 seconds