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Previous issue date: 2017-12-14 / Esta tese foi gerada como parte dos esforços em gerar conhecimentos de estudos de
estabilidade química e cinética de degradação que possam ser aplicados a
microemulsões contendo Anfotericina B (AmB). O objetivo desta tese foi determinar
as vias de degradação da AmB em óleo, visto que microemulsões são multifásicas e
de composição complexa. Esta tese mostra esforços experimentais em determinar as
vias de degradação da AmB em óleo, assim como determinar o esquema de degradação
e o modelo matemático que reflita o comportamento de degradação desta molécula em
solução lipídica. Diferentes soluções contendo AmB em óleo foram preparadas e
armazenadas em diferentes condições de temperatura e luz, assim como presença e
ausência de co-solutos. Estudos analíticos foram feitos por Espectrofotometria UVVis
e por método validado em Cromatografia Líquida de Alta Pressão. Foi possível
observar que o uso de antioxidantes doadores de hidrogênio no meio reacional
aumentou a estabilidade de AmB sob estresse térmico ao longo do tempo. Entretanto,
a cinética de degradação da AmB em triglicerídeo de cadeia média não foi linearmente
dependente da temperatura. A adição de um iniciador radicalar aumentou a degradação
da AmB em metanol. Adicionalmente, baseado em estudos de adsorção e agregação,
foi possível observar que estes fenômenos não estão diretamente relacionados a
degradação da AmB em óleo. Em armazenamento protegido da luz, a via de
degradação mais provável por ser responsável pela perda de AmB do meio reacional
é a auto-oxidação. Enquanto sob luz visível e UV, a oxidação catalisada pela luz é
predominante. Modelos cinéticos foram construídos baseados nestas evidências
experimentais. O modelo complexo para condições protegidas de luz mostrou que a
AmB sofre não somente auto-oxidação, mas perda reversível, que pode estar
relacionada à hidrólise por água residual. O modelo para degradação sob exposição à luz foi de pseudo-primeira ordem. Os modelos teóricos representaram os dados
experimentais adequadamente e as constantes cinéticas foram estimadas. Entretanto,
devido a degradação ocorrer por vias de degradação múltiplas e concomitantes, os
parâmetros cinéticos de cada processo envolvido não foram estimados. As
informações geradas por esta tese ajudarão a estimar adequadamente a cinética de
degradação em sistemas de liberação complexos quando associados aos dados
cinéticos nas demais fases em que o fármaco esteja presente. Além disto, este estudo
sugeriu possíveis produtos oriundos da oxidação da AmB. Portanto, estudos de
identificação e síntese devem ser realizados a fim de investigar a relação da toxicidade
da AmB e seus produtos de degradação. / This thesis is part of research efforts with the intent of applying chemical stability and
drug degradation kinetics knowledge to lipid-based systems, as amphotericin B (AmB)
usually requires a lipid-based nanotechnological delivery system to overcome its
biopharmaceutical issues. The aim of this thesis was to determine the instability
pathway and degradation kinetics of AmB in oil solutions, since stability of drug in
delivery systems are chemically complex to be investigated due to their multi-phased
aspect. This thesis was driven on the hypothesis that AmB´s toxicity might be
associated to the drug degradation instead of what is reported by the literature, which
is mainly related to the drug´s aggregation state. The experimental research herein was
conducted in order to investigate the chemical instability pathways and kinetics of
AmB in oils, aiming to generate knowledge that can be useful on a larger context
involving microemulsions currently studied by our research group. For this purpose,
reaction mixtures containing AmB were prepared using different solvents and cosolutes.
Samples were stored under different conditions of temperature and light
exposure. AmB aggregation state in the reaction mixtures was investigated by UV-Vis
spectroscopy. The degradation pathway of AmB in oil was investigated. The results
revealed that the use of hydrogen donator antioxidants decreased the degradation of
AmB under thermal stress. Also, the AmB degradation under dark conditions was not
linearly temperature dependent. Additionally, the use of radical initiator greatly
increased the degradation of AmB in methanol. Based on the obtained results,
adsorption and aggregation did not appear to play an important role in the AmB
degradation in oil. Under dark conditions, the most likely pathway for AmB
degradation in oil was autoxidation, whereas under light exposure, the most likely
degradation pathway was light catalyzed oxidation. Empirical degradation schemes were drawn and differential equations were developed to explain the AmB loss
process. A kinetic model was successfully used to describe the AmB loss in different
solvents under dark environment. The model proved that AmB undergoes a complex
degradation pathway, once a simple autocatalytic model could not describe its loss. In
fact, a reversible loss probably related to hydrolysis might be involved, as
demonstrated by the scheme and the kinetic model. A second model successfully
described the AmB loss under light exposure. AmB loss in this condition showed to
be of pseudo-first order. Due to the complex degradation pathway, the kinetics of the
different processes leading to the AmB degradation could not be distinguished. The
information generated by this research will help to predict AmB instability in
microemulsion systems, once the data of AmB degradation in aqueous phase and
surfactants will be associated. Additionally, further efforts on trying to generate and
isolate the degradants here suggested can help on the investigation of the toxicity
related to degradation products.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:IBICT/oai:repositorio.ufrn.br:123456789/25474 |
| Date | 14 December 2017 |
| Creators | Alencar, Éverton do Nascimento |
| Contributors | 38878240400, Oliveira, Elquio Eleamen, 51166186253, Ramaldes, Gilson Andrade, 31131743687, Kirsch, Lee E., 00000000000, Verissimo, Lourena Mafra, 03505558427, Magalhães, Nereide Stela Santos, 34939610497, Egito, Eryvaldo Sócrates Tabosa do |
| Publisher | PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM NANOTECNOLOGIA FARMACÊUTICA, UFRN, Brasil |
| Source Sets | IBICT Brazilian ETDs |
| Language | Portuguese |
| Detected Language | Portuguese |
| Type | info:eu-repo/semantics/publishedVersion, info:eu-repo/semantics/doctoralThesis |
| Source | reponame:Repositório Institucional da UFRN, instname:Universidade Federal do Rio Grande do Norte, instacron:UFRN |
| Rights | info:eu-repo/semantics/openAccess |
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