Le glioblastome multiforme (GBM) est l'une des tumeurs des plus létales qui soient. En dépit du traitement optimal actuellement disponible, la survie médiane des patients atteints d'un GBM n'atteint que 14,6 mois et n'a pu être améliorée de façon significative au cours des dernières décennies. La barrière hématoencéphalique endigue l'entrée de la majorité des xénobiotiques au système nerveux central et handicape sérieusement l'efficacité de la chimiothérapie. Une panoplie de stratagèmes fut développée afin de contourner cet obstacle majeur et l'emploi de liposomes comme véhicules recèle un grand potentiel. Nous avons donc entrepris l'élaboration d'une formulation liposomale dédiée à cette fin. Une formulation de base, inspirée de la littérature, a d'abord été modifiée de façon à produire plusieurs formulations dérivées. Le criblage de ces dernières a permis d'identifier une formulation candidate ainsi que des propriétés favorables à la lipofection des lignées cellulaires gliales F98 et U-118 MG. L'internalisation cellulaire des liposomes et la libération cytosolique de leur chargement hydrophile ont été évaluées quantitativement en cytométrie de flux. La formulation cationique, sensible au pH et dépourvue de polyéthylène glycol (PEG) s'est avérée la plus performante. Chez les deux lignées cellulaires, les liposomes de cette formulation vedette ont accédé au milieu intracellulaire entre 4 et 6 h, et y ont libéré leur cargaison sur plus de 24 h. Le balayage de cellules F98 et U-118 MG lipofectées en microscopie confocale a confirmé la libération intracellulaire du contenu des liposomes à 6 h, et a dévoilé un patron d'internalisation typique à l'endocytose. Enfin, cette formulation liposomale vedette s'est avérée très peu cytotoxique et aucun effet cytostatique n'a été remarqué chez ces deux lignées. La performance inférieure de la formulation de base et des autres dérivés indique qu'une réduction de la fluidité membranaire, l'inclusion de polymères PEG ainsi que l'absence combinée d'une charge cationique et de la sensibilité au pH ont des conséquences délétères sur la capacité de lipofection des liposomes. Ces résultats soulignent avec emphase l'importance d'adapter la composition lipidique des liposomes au type cellulaire ciblé et corroborent le potentiel des liposomes cationiques et sensibles au pH pour l'acheminement intracellulaire de xénobiotiques. Des études in vivo permettront d'établir le potentiel de la formulation liposomale vedette dans la thérapie des GBM.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:usherbrooke.ca/oai:savoirs.usherbrooke.ca:11143/4023 |
| Date | January 2010 |
| Creators | Bellavance, Marc-André |
| Contributors | Fortin, David, Gobeil, Fernand Jr |
| Publisher | Université de Sherbrooke |
| Source Sets | Université de Sherbrooke |
| Language | French |
| Detected Language | French |
| Type | Mémoire |
| Rights | © Marc-André Bellavance |
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