La modélisation des effets centre dans le cadre des données de survie repose souvent sur l'utilisation de modèles de Cox à effets mixtes. Tester un effet centre revient alors à tester à zéro la variance de l'effet aléatoire correspondant. La distribution sous l'hypothèse nulle des statistiques des tests paramétriques usuels n'est alors pas toujours connue. Les procédures de permutation ont été proposées comme alternative, pour les modèles linéaires généralisés mixtes.L'objectif est de développer, pour l'analyse des effets centre dans un modèle de survie de Cox à effets mixtes, une procédure de test de permutation pour les effets aléatoires.La première partie du travail présente la procédure de permutation développée pour le test d'un unique effet centre sur le risque de base, avec une application à la recherche d'un effet centre dans un essai clinique chez des patients atteints de leucémie myéloïde aiguë. La seconde partie porte sur l'extension de la procédure au test d'effets aléatoires multiples afin d’étudier à la fois des effets centre sur le risque de base et sur l'effet de variables, avec des illustrations sur deux cohortes de patients atteints de leucémie aiguë. Dans une troisième partie, les méthodes proposées sont appliquées à une cohorte multicentrique de patients en réanimation atteints d'hémopathies malignes, pour étudier les facteurs déterminant les effets centre sur la mortalité hospitalière. Les procédures de permutation proposées constituent une approche robuste et d'implémentation relativement aisée pour le test, en routine, d'effets aléatoires, donc un outil adapté pour l'analyse d'effets centre en épidémiologie clinique, afin de comprendre leur origine. / Centre effects modelling within the framework of survival data often relies on the estimation of Cox mixed effects models. Testing for a centre effect consists in testing to zero the variance component of the corresponding random effect. In this framework, the identification of the null distribution of usual tests statistics is not always straightforward. Permutation procedures have been proposed as an alternative, for generalised linear mixed models.The objective was to develop a permutation test procedure for random effects in a Cox mixed effects model, for the test of centre effects.We first developed and evaluated permutation procedures for the test of a single centre effect on the baseline risk. The test was used to investigate a centre effect in a clinical trial of induction chemotherapy for patients with acute myeloid leukaemia.The second part consisted in extending the procedure for the test of multiple random effects, in survival models. The aim was to be able to examine both center effects on the baseline risk and centre effects on the effect of covariates. The procedure was illustrated on two cohorts of acute leukaemia patients. In a third part, the permutation approach was applied to a cohort of critically ill patients with hematologic malignancies, to investigate centre effects on the hospital mortality.The proposed permutation procedures appear to be robust approaches, easily implemented for the test of random centre effect in routine practice. They are an appropriate tool for the analysis of centre effects in clinical epidemiology, with the purpose of understanding their sources.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:theses.fr/2016USPCC302 |
| Date | 25 November 2016 |
| Creators | Biard, Lucie |
| Contributors | Sorbonne Paris Cité, Resche-Rigon, Matthieu |
| Source Sets | Dépôt national des thèses électroniques françaises |
| Language | French |
| Detected Language | French |
| Type | Electronic Thesis or Dissertation, Text, Collection |
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