La croissance neuritique est un mécanisme complexe qui fait toujours l'objet d'intenses investigations. Les donnés actuelles ont permis de mettre en évidence l'implication de trois mécanismes principaux dans la croissance neuritique : i) la dynamique du cytosquelette, ii) le trafic intracellulaire et l'apport membranaire au niveau du cône de croissance et iii) la signalisation cellulaire, principalement via la voie MAPK-ERK1/2, qui abouti à la régulation de la transcription.La PLD1 et son produit l'acide phosphatidique semblent être au centre de voies majeures impliquées dans le développement neuronal. Mes travaux ont permis d'approfondir nos connaissances sur le rôle cellulaire de la PLD1 au cours de la croissance neuritique. J'ai montré que la PLD1 en collaboration avec la kinase RSK2 régule la fusion des vésicules positives pour Ti-VAMP/VAMP7 au cours de la croissance neuritique. D'autre part, j'ai établi que la PLD1 joue un rôle important dans le maintien de la signalisation endosomale de la voie MAPK-ERK1/2-RSK2-CREB induite par les neurotrophines. J'ai également montré que la PLD1 régule l'activation de mTOR/p70S6K en réponse au BDNF. La dérégulation des voies MAPK-ERK1/2 et mTOR/p70-S6K pourraient être à la base de la réduction de l'arborisation dendritique et de la maturation des épines dendritique observée dans les neurones corticaux Pld1-/- en culture. En plus de l'implication de RSK2 dans la régulation de la PLD1, j'ai également montré que la PLD1 régule l'activation de RSK2 en réponse aux neurotrophines, probablement via une boucle de rétrocontrôle. Ainsi les donnés obtenus suggèrent un lien fort entre les deux protéines au cours du développement neuronal. A la lumière de ces donnés, un dysfonctionnement de ce mécanisme pourrait expliquer le retard mental observé chez les patients atteints du syndrome de Coffin-Lowry causé par la perte de l'activité kinase de RSK2. D'autre part, les résultats obtenus suggerent un rôle de la PLD1 dans l'exocytose des vésicules.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:CCSD/oai:tel.archives-ouvertes.fr:tel-00998047 |
| Date | 16 September 2013 |
| Creators | Ammar, Mohamed Raafet |
| Publisher | Université de Strasbourg |
| Source Sets | CCSD theses-EN-ligne, France |
| Language | fra |
| Detected Language | French |
| Type | PhD thesis |
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