Lors des réponses immunitaires, le répertoire des lymphocytes B est diversifié par l’hypermutation somatique (HMS) et la commutation isotypique (CI), dépendant d’«activation-induced cytidine deaminase» (AID), qui introduit des lésions dans les gènes Ig. Une déficience d’AID cause un défaut d’HMS et de CI; par contre, une délétion du domaine C-terminal d’AID cause un défaut spécifique de la CI, suggérant que ce domaine interagit avec des facteurs spécifiques de la CI. Pour identifier ces facteurs, nous avons étudié une immunodéficience présentant un défaut de la CI non lié à la carence d’AID ni à un défaut d’HMS. De plus, les cassures de l’ADN ne sont pas détectées au niveau des gènes Ig suggérant qu’AID n’est pas correctement ciblée dans ces loci. Nous avons identifié et analysé des candidats : Spt6, les cohésines et le complexe Smc5/6. Dans les cellules B activées, AID interagit avec Spt6, Spt5, l’ARN polymérase II et le complexe PAF. Par contre, les cohésines pourraient réguler la structure du locus IgH lors de la CI et la voie de réparation des cassures de l’ADN générées pendant la CI. Ces résultats contribuent à une meilleure compréhension des étapes de la CI. / During immune responses, B cell repertoire is diversified through somatic hypermutation (SHM) and class switch recombination (CSR). SHM and CSR require activation-induced cytidine deaminase (AID), which induces DNA damage. While AID deficiency abrogates SHM and CSR, C-terminal truncations impair CSR without affecting SHM and it has been proposed that AID C-terminal domain associates with CSR-specific factor(s). In order to identify these factors, we studied a human CSR-specific immunodeficiency, characterized by normal SHM and AID expression. B cells from these patients do not display DSBs at switch (S) regions, suggesting that they might lack an AID-binding factor(s) required to target AID to S regions during CSR. Through a multi- approach strategy, we identified and analyzed candidate factors, including Spt6, the cohesin complex and the Smc5/6 complex. We show that, in B cells poised to undergo CSR, AID is in a complex with Spt6, Spt5, the RNA polymerase II and the PAF complex while cohesins might regulate the 3D structure of the IgH locus and the pathway of DSBs repair at the Ig S regions. Our work thus contributes to a better understanding of the CSR reaction.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:theses.fr/2013STRAJ084 |
| Date | 30 September 2013 |
| Creators | Schiavo, Ebe |
| Contributors | Strasbourg, Reina-San-Martin, Bernardo |
| Source Sets | Dépôt national des thèses électroniques françaises |
| Language | English |
| Detected Language | French |
| Type | Electronic Thesis or Dissertation, Text |
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