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Rôle du gène fancg de la voie Fanconi dans la mise en place des cellules germinales primordiales / The Role of the Fancg Gene of the Fanconi Pathway in the Establishment of Primordial Germ Cells

L’anémie de Fanconi (FANC) est une maladie génétique humaine causant chez les patients une anémie sévère, une susceptibilité accrue à certains cancers, ainsi que des anomalies du développement dont un hypogonadisme. La voie FANC est impliquée dans la réponse au stress réplicatif et la réparation de l’ADN, et joue un rôle potentiel dans la régulation physiologique des cellules souches fœtales et adultes. Dans les modèles murins de la voie FANC, le phénotype majeur est une infertilité liée à un problème de développement du lignage germinal, qui est un paradigme pour l’étude des mécanismes contribuant à la pathologie. Notre étude a porté sur la caractérisation du défaut des cellules germinales primordiales (CGP) dans les embryons murins fancg-/-. Nous avons mis en évidence un défaut numérique des CGP très tôt dans le développement du lignage germinal dès les stades 9,5-10,5 jours post coïtum (jpc). Les CGP présentent un léger défaut de la prolifération à 10,5-11,5 jpc, mais aucun blocage de cycle. L’atteinte proliférative semble trop faible pour expliquer à elle seule la diminution drastique du nombre de CGP, ainsi que le profil mosaïque des gonades embryonnaires avec la présence de cordons dépourvus de CGP observé à 13,5 jpc. L’étude in vivo et ex vivo du comportement migratoire des CGP fancg-/- a permis de mettre en évidence des anomalies de la motilité des CGP, probablement liée à une activation anormale de la GTPase RAC1. Nous avons observé à 11,5 jpc une diminution du nombre de cellules au niveau du front de migration de la population de CGP. Ces anomalies entraîneraient ainsi un retard de migration et l’incapacité pour une fraction des GCP fancg-/- d’atteindre correctement les crêtes génitales à 11,5 jpc. La déplétion des CGP semble ainsi liée principalement à un défaut migratoire conduisant à une augmentation de la mort des CGP à 11,5 jpc, associé au défaut prolifératif intrinsèque des CPG fancg-/-. / Fanconi Anemia (FANC) is a genetic human disease, causing in patient a severe anemia, a higher risk to develop some cancers, and developmental anomalies including hypogonadism. The FANC pathway is involved in the replicative stress response and DNA repair, and has a potential role in the physiological regulation of fetal and adult stem cells. In mice models of the FANC pathway, the main phenotype is the sterility issue, associated to a developmental defect of the germ cell lineage, and is so a paradigm to study the pathology. Our study aimed to characterize the primordial germ cell (PGC) defect in fancg-/- mouse embryos. We showed a numerical defect of PGC early in the germ cell lineage development, as soon as 9.5–10.5 days post coitum (dpc). PGC show a mild defect of proliferation at 10.5–11.5 dpc, but no cell cycle arrest. This low proliferative defect can neither fully explain the drastic decrease of the PGC number, nor the mosaic profile of fetal gonads displaying cords without PGC at 13.5 dpc. In vitro and ex vivo studies of the migration behavior of fancg-/- PGC highlight abnormalities of the PGC’s motility, probably linked to abberant RAC1 GTPase activity. We also observed at 11.5 dpc a decrease of the cell number at the front of migration of the PGC population in 11.5 dpc fancg-/- embryos. Those motility defects could induce a migration delay, preventing a fraction of the fancg-/- PGC population to reach correctly the genital crests by 11.5 dpc. Hence, PGC depletion seems mainly linked to a migratory defect leading to increased cell death in PGC at 11.5 dpc, associated to an intrinsic proliferation defect of fancg-/- PGC.

Identiferoai:union.ndltd.org:theses.fr/2017SACLS190
Date21 July 2017
CreatorsJarysta, Amandine
ContributorsParis Saclay, Fouchet, Pierre, Souyri-Caporale, Michèle
Source SetsDépôt national des thèses électroniques françaises
LanguageFrench, English
Detected LanguageFrench
TypeElectronic Thesis or Dissertation, Text

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