Los procesos trombóticos juegan un papel fundamental en la etiopatogenia del infarto de miocardio, del ictus isquémico y del tromboembolismo venoso. A pesar de ser causas muy comunes de morbimortalidad, la mayoría sus factores genéticos permanecen sin identificar. Los pacientes con trombofilia debutan a una edad temprana, o recurren con frecuencia, tienen antecedentes familiares, las localizaciones son inhabituales o bien la severidad es desproporcionada al estímulo causal. Los pacientes presentan episodios separados por periodos asintomáticos prolongados. Esto implica que debe existir una cierta base trombofílica y la concurrencia de factores desencadenantes: estímulo directo, deterioro de la resistencia antitrombótica o combinaciones de factores. Existen factores biológicos genéticos o adquiridos que explican en algunos casos la existencia de trombofilia. Los conocidos en la actualidad son la deficiencia de antitrombina, de proteína C, de proteína S, la resistencia a la proteína C activada, la mutación factor V Leiden, la mutación G20210A del gen de la protrombina (PTG20210A), la hiperhomocisteinemia y los anticuerpos antifosfolípidos. Con el fin de conocer las prevalencias en nuestro medio de las anomalías trombofílicas en pacientes no seleccionados con tromboembolismo venoso, el perfil clínico habitual de los pacientes según las deficiencias encontradas y las indicaciones del escrutinio de trombofilia, se plantearon diversos estudios cuyos resultados aparecen publicados en los siguientes trabajos:1) Laboratory evaluation and clinical characteristics of 2,132 consecutive unselected patients with venous thromboembolism. Thromb Haemost. 1997; 77:444-51.2) Increased risk of venous thrombosis in carriers of natural anticoagulant deficiencies. Blood Coagul Fibrinolysis. 1998 ; 9: 71-8.3) Patients with venous thromboembolism have a lower APC response than controls. Should this be regarded as a continuous risk factor for venous thrombosis? Haematologica. 1999; 84: 470-2.4) The prothrombin 20210A allele is the most prevalent genetic risk factor for venous thromboembolism in the Spanish population. Thromb Haemost. 1998; 80: 366-9.5) Moderate hyper-homocysteinemia is a highly prevalent defect in Spanish patients with venous thromboembolic disease. Haematologica. 1998; 83: 1126-7.6) Lack of association between venous thrombosis and subsequent malignancy in a retrospective cohort study in young patients. Am J Hematol. 1999; 60: 181-4.7) Activated protein C resistance assay when applied in the general population. Am J Obstet Gynecol. 1997; 176: 358-9.8) Risk of thrombosis associated with oral contraceptives of women from 97 families with inherited thrombophilia: high risk of thrombosis in carriers of the G20210A mutation of the prothrombin gene. Haematologica 2001; 86: 965-971.De los datos obtenidos se puede concluir lo que sigue a continuación. Las prevalencias de los defectos trombofílicos en nuestro medio son: déficit de antitrombina 0,47% (0,23-0,86; IC 95%), déficit de proteína C 3,19% (2,48-4,02; IC 95%), déficit de proteína S 7,27% (6,21-8,45; IC 95%), anticuerpos antifosfolípidos 4,08% (3,28-5,01; IC 95%), resistencia a la proteína C activada 12,8% (7,9-12,7; IC 95%), mutación factor V Ledein 9,14 (5,4-14,2; IC 95%), mutación PTG20210A 17,2% (10,4-21,1; IC 95%) e hiperhomocisteinemia 23,4% (13,0-33,8; IC 95%). La probabilidad de encontrar anomalías es mayor en pacientes con menos de 45 años, en pacientes con episodios recurrentes, con antecedentes familiares, o que sus eventos trombóticos fueron espontáneos. La combinación de diversos factores clínicos se traduce en un incremento de la probabilidad de encontrar una deficiencia.De todos los hallazgos, puede concluirse que el escrutinio biológico de trombofilia está indicado en pacientes con trombosis en edad joven, o con episodios idiopáticos, recurrentes, o si existen antecedentes familiares de tromboembolismo, en especial venoso. Las determinaciones que se deben incluir son las siguientes: antitrombina, proteína C, proteína S, resistencia a la proteína C activada, las mutaciones factor V Leiden y PTG20210A, homocisteína y anticuerpos antifosfolípidos.En el estudio de las familias, se estima que la supervivencia libre de trombosis está acortada en los individuos portadores. El riesgo de trombosis en los familiares afectos es 8,1 veces superior para el déficit de proteína S tipo III, 12,6 veces más alto para el déficit de proteína C, casi 20 veces para el déficit de proteína S tipo I y 21,2 veces para el déficit de antitrombina. Debido a que estas anomalías son hereditarias, es recomendable el estudio de todos los familiares disponibles con el fin de identificar familiares afectos. Esto es útil para estos individuos ya que así es posible recomendar medidas profilácticas óptimas en situaciones de riesgo futuras.Los anticonceptivos hormonales aumentan el riesgo de trombosis en portadoras de las mutaciones factor V Leiden y PTG20210A. De manera general, no está indicado realizar estudio de trombofilia en mujeres antes de ingerir anticonceptivos hormonales, con la excepción de aquéllas que pertenezcan a familias en las que existan antecedentes de trombosis. En estos casos se recomienda la detección del estado de portadora de las mutaciones factor V Leiden y PTG20210A ya que su prevalencia es alta y se ha demostrado que ambas potencian el estado protrombótico causado por los anticonceptivos hormonales.De manera general, existe consenso en que bajo los episodios tromboembólicos venosos idiopáticos, en especial si recurren, puede subyacer una neoplasia hasta ese momento desconocida. Aunque se recomienda su búsqueda, en los pacientes jóvenes la causa más frecuente es la trombofilia, por lo que esta estrategia no está justificada.El hecho de que en los pacientes sin alteraciones biológicas exista una frecuencia superior a la esperada de la combinación de historia familiar, la primera trombosis en edad temprana y las recurrencias, hace pensar que existan otros factores genéticos relacionados con trombofilia. Este hallazgo garantiza la realización de estudios con el fin de localizar estos factores. / The thrombotic processes play a major role in the etiology and pathogenesis of myocardial infarction, ischemic stroke and venous thromboembolism. Despite of being common causes of morbidity and mortality, most of the genetic factors remain unidentified. Patients with thrombophilia have thrombosis at a young age; they are prone to recurrences; they have a family history of thrombosis. The localization can be uncommon, or the severity can be higher than expected considering the triggering factors. Patients may have long asymptomatic periods between events. This implies that there is a thrombophilic threshold and triggering factors: such as direct stimulus; transient or permanent impairment oo the natural antithrombotic defenses, or a combination of these factors. Many biological factors, acquired or genetic, can account for thrombophilia. The currently accepted abnormalities causing thrombophilia are: antithrombin deficiency, protein C deficiency, protein S deficiency, activated protein C resistance, the factor V Leiden mutation, the mutation G20210A of the prothrombin gene (PTG20210A), hyperhomocysteinemia, and antiphospholipid antibodies. Knowledge of the prevalence of these thrombophilic factors in Spanish patients with venous thromboembolism was incomplete. In addition, the clinical profile of these patients (i.e., the type of deficiency) was also unknown. Moreover, the indication of thrombophilia screening was not established in this population. With the aim of exploring these questions, several studies were carried out and the major results were published in the following papers: 1) Laboratory evaluation and clinical characteristics of 2,132 consecutive unselected patients with venous thromboembolism. Thromb Haemost. 1997; 77:444-51.2) Increased risk of venous thrombosis in carriers of natural anticoagulant deficiencies. Blood Coagul Fibrinolysis. 1998 ; 9: 71-8.3) Patients with venous thromboembolism have a lower APC response than controls. Should this be regarded as a continuous risk factor for venous thrombosis? Haematologica. 1999; 84: 470-2.4) The prothrombin 20210A allele is the most prevalent genetic risk factor for venous thromboembolism in the Spanish population. Thromb Haemost. 1998; 80: 366-9.5) Moderate hyperhomocysteinemia is a highly prevalent defect in Spanish patients with venous thromboembolic disease. Haematologica. 1998; 83: 1126-7.6) Lack of association between venous thrombosis and subsequent malignancy in a retrospective cohort study in young patients. Am J Hematol. 1999; 60: 181-4.7) Activated protein C resistance assay when applied in the general population. Am J Obstet Gynecol. 1997; 176: 358-9.8) Risk of thrombosis associated with oral contraceptives of women from 97 families with inherited thrombophilia: high risk of thrombosis in carriers of the G20210A mutation of the prothrombin gene. Haematologica 2001; 86: 965-971.The main conclusions from these studies are: The prevalences of the thrombophilic defects in the Spanish population are: antithrombin deficiency 0.47% (0.23-0.86; IC 95%), protein C deficiency 3.19% (2.48-4.02; IC 95%), protein S deficiency 7.27% (6.21-8.45; IC 95%), presence of antiphospholipid antibodies 4.08% (3.28-5.01; IC 95%), activated protein C resistance 12.8% (7.9-12.7; IC 95%), factor V Leiden mutation 9.14 (5.4-14.2; IC 95%), PTG20210A mutation 17.2% (10.4-21.1; IC 95%), and hyperhomocysteinemia 23.4% (13.0-33.8; IC 95%). The probability of having one of these abnormalities is higher in patients older than 45 years and in patients with recurrent events, family history, or spontaneous events. The combination of different clinical factors increases the pre-test probability of having a deficiency. Our studies indicate that the screening of thrombophilia should be performed in patients suffering from thrombosis at a young age, with recurrent episodes, family history of thrombosis or spontaneous events. The following measurements should be included: antithrombin, protein C and protein S, activated protein C resistance, antiphospholipid antibodies, homocysteine, and the factor V and PTG20210A mutations. In the family study, a shorter thrombosis-free survival was observed in carriers of thrombophilic defects. The risk of thrombosis in carriers was 8.1 times higher for type-III protein S deficiency, 12.6 times higher for protein C deficiency, 20 times higher for type-I protein S deficiency and 21.2 higher times for antithrombin deficiency. Because these abnormalities have high heritabilities and increased risks for thrombosis, the screening of all relatives in highly recommended. From such screening, asymptomatic carriers can be identified and optimal prophylaxis to prevent future risk situations can be prescribed.Oral hormonal contraceptives increase the risk of thrombosis in carries of the factor V and PTG20210A mutations. In general, the screening of thrombophilic factors in women who take hormonal contraceptives is not recommended, but it should be performed in women belonging to a family with history of thrombosis. In such a cases, the detection of the factor V Leiden and PTG20210A should be performed because of their high prevalence in the Spanish population. Moreover, both mutations increase considerably the prothrombotic state caused by hormonal contraceptives.There is general agreement that the presence of occult cancer in patients with spontaneous venous thrombotic events should be investigated. However, the more frequent cause of spontaneous thrombosis in young people is thrombophilia. For this reason, looking for an occult cancer does not seem to be justified in young patients with spontaneous events in the absence of other symptoms. Another finding was that there was an increased frequency of combination of family history, first event at a younger age, and recurrences in patients without thrombophilic abnormalities. This suggests that there are other genetic factors underlying thrombophilia. Thus, further studies looking for new genetic thrombophilic factors are recommended.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:TDX_UAB/oai:www.tdx.cat:10803/4398 |
| Date | 02 April 2002 |
| Creators | Mateo Arranz, José |
| Contributors | Fontcuberta i Boj, Jordi, Universitat Autònoma de Barcelona. Departament de Medicina |
| Publisher | Universitat Autònoma de Barcelona |
| Source Sets | Universitat Autònoma de Barcelona |
| Language | Spanish |
| Detected Language | Spanish |
| Type | info:eu-repo/semantics/doctoralThesis, info:eu-repo/semantics/publishedVersion |
| Format | application/pdf |
| Source | TDX (Tesis Doctorals en Xarxa) |
| Rights | ADVERTIMENT. L'accés als continguts d'aquesta tesi doctoral i la seva utilització ha de respectar els drets de la persona autora. Pot ser utilitzada per a consulta o estudi personal, així com en activitats o materials d'investigació i docència en els termes establerts a l'art. 32 del Text Refós de la Llei de Propietat Intel·lectual (RDL 1/1996). Per altres utilitzacions es requereix l'autorització prèvia i expressa de la persona autora. En qualsevol cas, en la utilització dels seus continguts caldrà indicar de forma clara el nom i cognoms de la persona autora i el títol de la tesi doctoral. No s'autoritza la seva reproducció o altres formes d'explotació efectuades amb finalitats de lucre ni la seva comunicació pública des d'un lloc aliè al servei TDX. Tampoc s'autoritza la presentació del seu contingut en una finestra o marc aliè a TDX (framing). Aquesta reserva de drets afecta tant als continguts de la tesi com als seus resums i índexs., info:eu-repo/semantics/openAccess |
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