Le cancer épithélial de l’ovaire (CÉO) est le cancer gynécologique le plus létal. Bien que certains progrès aient été accomplis, une meilleure compréhension des mécanismes moléculaires impliqués dans le développement de ce cancer est requise. Notre laboratoire a démontré que la protéine tyrosine phosphatase DEP-1 était impliquée dans l’activation de Src, la survie, la migration et l’invasion des cellules endothéliales en réponse au VEGF. Des études ont proposé que Src ait également un rôle important dans la progression tumorale du CÉO. Ainsi, nous nous intéressons au rôle de DEP-1 dans le potentiel invasif du CÉO. Nous avons observé des niveaux d’expression variables de DEP-1 dans 6 lignées cellulaires du CÉO et constaté que ceux-ci corrèlent positivement avec le potentiel invasif des cellules dans le Matrigel. Des expériences d’ARNi ont démontré que la réduction de l’expression de DEP-1 inhibe des voies de signalisation pro-invasives telles que la phosphorylation de Src et de Cortactine, ainsi que la localisation de Cortactine aux lamellipodes. Cette déplétion de DEP-1 a également eu pour effet de diminuer d’autres voies de signalisation pro-tumorales, tel que la phosphorylation de l’EGFR et de P65 (NfκB). Conséquemment, la déplétion de DEP-1 par transfection d’ARNi se traduit par une perte du potentiel invasif des cellules, et une diminution de la résistance des cellules au Carboplatin. L’analyse de l’expression de DEP-1 par immunohistochimie dans les tumeurs ovariennes révèle l’existence d’une corrélation positive entre l’expression en protéine de DEP-1 et le cancer de l’ovaire de grade élevé et la survie des patientes, qui a également été confirmé sur une puce à ARN. Nos résultats suggèrent que DEP-1 favoriserait la progression tumorale du cancer épithélial de l’ovaire. Nous avons démontré que DEP-1 est impliquée dans l’invasion in vitro, et que son expression est associée à un cancer de l’ovaire plus agressif, faisant ainsi de DEP-1 une cible thérapeutique potentiellement intéressante. / Epithelial ovarian cancer (EOC) is the most lethal gynecological cancer. Our laboratory has previously shown that the protein tyrosine phosphatase DEP-1 is involved in Src activation, survival, migration and invasion of endothelial cells in response to VEGF. Studies have shown that Src may be implicated in the progression of epithelial ovarian cancer progression. Thus, we were interested in determining if DEP-1 had a role in the promotion of the Src invasive pathway in EOC. First, we have observed a variable protein expression of DEP-1 in six EOC cell lines, and that there was a positive correlation with invasion in Matrigel. We also showed in RNAi experiments that inhibition of DEP-1expression resulted in the decreased phosphorylation of Src and Cortactin, also loss of Cortactin localisation at the cellular membrane. We also observed dysregulation of other pro-tumoral pathways like EGFR and P65 (NfκB) diminution of phosphorylation. Consequently, DEP-1 depletion resulted in loss of invasive capacities of most of the cell lines, and diminution of chemoresistance in response to Carboplatin. Analysis of DEP-1 in EOC tumors revealed the existence of a positive correlation with an aggressive form of ovarian cancer, high grade status, and poorer survival. These results suggest a positive role of DEP-1 in tumor progression of EOC. Our results show for the first time that DEP-1 is implicated in invasion in vitro, and is associated with the most aggressive form of EOC. Thus, DEP-1 is an interesting therapeutical target for EOC.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:umontreal.ca/oai:papyrus.bib.umontreal.ca:1866/18643 |
| Date | 01 1900 |
| Creators | Roussy, Jacinthe |
| Contributors | Royal, Isabelle, Mes-Masson, Anne-Marie |
| Source Sets | Université de Montréal |
| Language | French |
| Detected Language | French |
| Type | Thèse ou Mémoire numérique / Electronic Thesis or Dissertation |
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