La méthylation anormale de l'ADN est l'une des principales caractéristiques du cancer. La nature dynamique et réversible de cette modification épigénétique en a fait une cible potentielle pour le traitement du cancer. UHRF1, une protéine essentielle dans la maintenance de la méthylation de l'ADN, est également impliquée dans la tumorogenèse. UHRF1 est surexprimée dans une variété de cancers et est liée à l’inhibition des TSGs et à la prolifération cellulaire. Dans ce contexte, le but de ma thèse est d’identifier de potentiels inhibiteurs d’UHRF1 qui pourront être efficaces en clinique comme thérapie anti-cancéreuse. Pour atteindre cet objectif, une approche diversifiée a été adoptée qui inclue le criblage virtuel, des techniques biophysiques et biologiques qui permettent à caractériser l'activité inhibitrice des molécules actives et à comprendre leur mécanisme d'action. Nous avons identifié un composé positif de la famille des anthraquinones qui inhibe UHRF1 en se liant à son domaine SRA et perturbe son interaction avec DNMT1, l'enzyme responsable du maintien de la méthylation de l'ADN. Ce composé présente une activité antiproliférative dans différentes lignées cancéreuses. / Abnormal DNA methylation is one of the major hallmarks of cancer. The dynamic and reversible nature of this epigenetic modification has made it a potential target for cancer treatment. UHRF1, a pivotal DNA methylation maintenance protein, is also strongly involved in tumorogenesis. It isoverexpressed in a wide array of cancers and leads to silencing of TSGs and tumor growth. In this context, the aim of the thesis is to develop potential UHRF1 inhibitors that may be clinically effective for anti-cancer therapy. To reach this objective, a diverse approach was adopted including virtual screening, biophysical and biological techniques that helped to characterize the inhibitory activity of active molecules and understand their mechanism of action. The tests revealed one positive compound from the anthraquinone family that inhibited UHRF1 by binding to its SRA domain and impairing its interaction with DNMT1, the enzyme responsible for DNA methylation maintenance. This compound showed an anti-proliferative activity in various cancer cells.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:theses.fr/2018STRAJ017 |
| Date | 27 March 2018 |
| Creators | Zaayter, Liliyana |
| Contributors | Strasbourg, Mousli, Marc |
| Source Sets | Dépôt national des thèses électroniques françaises |
| Language | English |
| Detected Language | French |
| Type | Electronic Thesis or Dissertation, Text |
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