La enfermedad celíaca (EC) es una enteropatía crónica de base inmune que se desarrolla en individuos genéticamente susceptibles ante la ingesta de un grupo de proteínas derivadas del gluten. Su prevalencia está estimada en un 1-3%. En EC se observa daño a nivel de la mucosa del intestino delgado, caracterizado por atrofia de vellosidades, hiperplasia de criptas y un marcado infiltrado linfocitario, tanto a nivel de la lamina propria como en el compartimento intraepitelial. Estos cambios conducen a la pérdida de la funcionalidad del intestino delgado y a un síndrome de malabsorción asociado a diversos signos clínicos.
La EC es un desorden multigénico, cuyo factor de susceptibilidad genética más importante está ubicado en el locus del HLA. Prácticamente el 100% de los pacientes, presenta los alelos del HLA codificantes para las moléculas DQ2 o DQ8. Por fuera de este locus, existen varias regiones que han sido asociadas a EC y que albergan genes con funciones inmunes.
El infiltrado de linfocitos T CD4<SUP>+</SUP> (Th1) específicos de péptidos de gluten y restringidos al HLA-DQ2/DQ8, presentes en la lamina propria de la mucosa duodenal, juega un rol relevante al activarse y producir IFN<SUB>γ</SUB>, aportando un microambiente altamente proinflamatorio. También es crítico el accionar de los linfocitos intraepiteliales, que se ven aumentados en el curso de la patología, y cuya citotoxicidad sobre enterocitos colaboraría en la instauración de la atrofia de la mucosa.
Varios son los aspectos de la inmunopatogenia que aún no fueron descriptos. En este trabajo de Tesis abordaremos el estudio de genes candidatos, los mecanismos de migración y de muerte celular en la mucosa de intestino delgado.
Implementando una estrategia de elección de genes candidato posicionales, hemos evidenciado tres genes diferencialmente expresados en el tejido blanco de esta patología: RUNX3, THEMIS y PTPRK, definiéndolos de esta manera como candidatos funcionales. Hemos demostrado además, la participación del eje quimiotáctico CXCR3/CXCL10 en el reclutamiento activo de células mediadoras de daño hacia la mucosa intestinal de pacientes con EC activa, tanto en eventos disparadores de la enfermedad como en el sostenimiento del proceso inflamatorio crónico. Estos resultados sientan precedentes para la evaluación de la determinación sérica de CXCL10 como biomarcador en EC y la inhibición de esta quimoquina como una posible estrategia terapéutica. Finalmente, hemos abordado el análisis de la expresión de moléculas asociadas a estrés de retículo y a vías de muerte celular, pudiendo evidenciar un epitelio intestinal con un marcado estrés de retículo. Nuestras observaciones sugieren que distintas vías de muerte, y no sólo la apoptótica extrínseca como había sido extensamente propuesto, podrían participar activamente en los mecanismos de daño en la mucosa intestinal en EC activa.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:SEDICI/oai:sedici.unlp.edu.ar:10915/44607 |
| Date | January 2015 |
| Creators | Bondar, Constanza María |
| Contributors | Chirdo, Fernando G. |
| Source Sets | Universidad Nacional de La Plata, Sedici |
| Language | Spanish |
| Detected Language | Spanish |
| Type | Tesis, Tesis de doctorado |
| Rights | http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/, Creative Commons Attribution 4.0 International (CC BY 4.0) |
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