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Previous issue date: 2016-02-23 / Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Oswaldo Cruz. Rio de Janeiro, RJ, Brasil / Inibidores de PDE4 atuam aumentando as concentrações intracelulares de AMPc, um segundo mensageiro com várias ações anti-inflamatórias em células efetoras envolvidas na patogênese da asma e DPOC. Nesta tese foram avaliados 8 compostos de uma nova série de inibidores de PDE4, pertencentes à classe das N-metil-N-acilidrazonas (NAHs), com base em modelos experimentais de inflamação e remodelamento pulmonar, visando-se identificar potenciais novos agentes terapêuticos para doenças inflamatórias pulmonares. Foram quantificados leucócitos infiltrados no tecido pulmonar, a geração de citocinas, resistência e elastância pulmonar, fibrose e a produção de muco nas vias aéreas de camundongos A/J estimulados, por via intranasal, com LPS ou alérgeno. Todas as analises foram realizadas 18 ou 24 h após a última provocação. Culturas primárias de linfócitos e fibroblastos foram também empregadas para estudo de impacto dos tratamentos ao nível celular. O potencial pro-emético dos compostos mais promissores foi indiretamente investigado com base no ensaio de tempo de anestesia induzido pela mistura de quetamina e xilazina. O tratamento com agentes NAHs (100 \03BCmol/kg, oral), exceto LASSBio-1393, inibiu acentuadamente a hiper-reatividade das vias aéreas (AHR), o infiltrado leucocitário e a produção de citocinas, de forma comparável ao observado para rolipram e cilomilast
Observou-se que os NAHs foram também ativos no bloqueio terapêutico da resposta asmática alérgica desencadeada por ovoalbumina (OVA). Neste modelo, somente LASSBio-1406 e LASSBio-1407 foram capazes de reverter todas as alterações patológicas avaliadas, incluindo o infiltrado eosinofílico, a fibrose peribrônquica e a mucogênese, claramente refratários ao tratamento com o inibidor de referência de PDE4 rolipram. O perfil de ação diferenciada do composto LASSBio-1407 foi também confirmado na reversão das respostas de infiltração eosinofílica, secreção de citocinas, hiperreatividade e remodelamento das vias aéreas no modelo de asma induzida por HDM, em condições onde o composto de referência cilomilast mostrou eficácia comparativamente menor. Ambos LASSBio-1406 e LASSBio-1407 foram também mais potentes do que cilomilast e rolipram no bloqueio da ativação e resposta proliferativa de linfócitos e fibroblastos em sistemas in vitro. Por ultimo, constatou-se que a administração oral de LASSBio-1406 e LASSBio-1407, diferentemente do observado com rolipram e cilomilast, não modificaram o tempo de sono induzido por quetamina e xilazina, realçando o menor potencial pró-emético dos compostos NAHs destacados
Tomados em conjunto, os resultados apontam os derivados LASSBio-1406 e o LASSBio-1407, como os mais promissores na série estudada de agentes N-metil-Nacilidrazônicos, inibidores de PDE4, pelo amplo perfil de ação sobre alterações patológicas cruciais associadas à asma, bem como pelo menor impacto sobre efeitos adversos próeméticos. Os compostos LASSBio-1406 e LASSBio-1407 são certamente, dentre os compostos testados, protótipos moleculares de forte potencial terapêutico no tratamento de doenças inflamatórias pulmonares crônicas / Inhibitors of phosphodiesterase type 4 (PDE4) act by increasing intracellular concentrations
of cyclic AMP, which has a broad range of anti
-
inflammatory effects on various key effector
cells involved in asthma and chronic obstructive pulmo
nary disease (COPD).
In this study we
have evaluated eight compounds of a new series PDE4 inhibitors, which belong to the class
of
N
-
methyl
-
N
-
acylhydrazones (NAHs), using experimental models of lung inflammation
and remodeling order to identify potential new therapeutic agents for pulmonary
inflammatory diseases.
Local change in l
eukocyte
levels
, cytokines
production
,
airway hyper
-
reactivity (A
HR
)
and remodeling were examined in A/j
mice
challenged intranasally with
LPS or allergen. All analyzes were performed
18 or
24 h after the last challenge.
Primary
Cultured lymph node cells
and fibroblasts were also
used to assess the effects of NAHs at th
e
cellular level.
Potential
provoke emesis
of the more promising compounds was investigated
indirectly based on the test sleep time induced by mixture of ketamine and xylazine.
NAHS
derivative (100 μ mol/kg,
v.o.
), except LASSBio
-
1393, markedly inhibited th
e AHR,
leukocyte infiltration and cytokine production, in a comparable manner to that observed in
rolipram and cilomilast.
We found that NAHs derivates were also active in the therapeutic
blockade of ovalbumin
-
evoked allergic asthmatic response. In this mo
del, only LASSBio
-
1406 and LASSBio
-
1407 were able to reverse all pathological changes, incl
uding eosinophilic
infiltrate, p
eribronchial fibrosis and
mucus exacerbation
clearly refractory to treatment with
the PDE4 inhibitor rolipram. The distinguished the
action profile of LASSBio
-
1407
compound was also confirmed in the reversal of eosinophilic inflammation responses,
cytokine secretion, hyperresponsiveness and airway remodeling in asthma model induced by
HDM, in conditions where the reference compost cilom
ilast showed efficacy compared lower.
Both LASSBio
-
1406 and
LASSBio
-
1407 were also more potent than rolipram, and cilomilast
in blocking the activation and proliferative response of lymphocytes and fibroblasts
in vitro
systems. Finally, it was found that o
ral administration of LASSBio
-
1406 and LASSBio
-
1407,
different from that observed with rolipram and cilomilast, did not change the sleep time
induced by ketamine and xylazine, highlighting the lowest pro
-
emetic potential of posted
N
AHs
compounds . Taken to
gether, the results indicate th
at
LASSBio
-
1406 derivatives and
the LASSBio
-
1407, as the most promising in the studied series of N
AHs
agents, PDE4
inhibitors, the broad profile of action on crucial pathological changes associated with asthma,
as well as the smallest adverse i
mpact on pro
-
emetic effects. LASSBio
-
1406
and LASSBio
-
1407 are certainly among the tested compounds, molecular p
rototype strong therapeutic
potential in the treatment of chronic pulmonary inflammatory diseases.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:IBICT/oai:www.arca.fiocruz.br:icict/13217 |
| Date | January 2014 |
| Creators | Cardozo, Suzana Vanessa Soares |
| Contributors | Faria Neto,Hugo Caire de Castro, Costa, Jorge Carlos Santos da, Kümmerle, Arthur Eugen, Miranda, Ana Luisa Palhares de, Serra, Magda Fraguas, Martins, Marco Aurélio |
| Source Sets | IBICT Brazilian ETDs |
| Language | Portuguese |
| Detected Language | English |
| Type | info:eu-repo/semantics/publishedVersion, info:eu-repo/semantics/doctoralThesis |
| Source | reponame:Repositório Institucional da FIOCRUZ, instname:Fundação Oswaldo Cruz, instacron:FIOCRUZ |
| Rights | info:eu-repo/semantics/openAccess |
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