Der Typ-2-Diabetes mellitus (T2DM) wird mit einem erhöhten Frakturrisiko in Verbindung gebracht, welches auf krankheitsspezifische Defizite in der Knochenmikrostruktur und -qualität zurückzuführen ist. Da die zugrundeliegenden Mechanismen unzureichend verstanden sind, kommen präklinische Modelle, welche die diabetische Knochenerkrankung nachbilden, zur Erforschung der Pathogenese zum Einsatz. Die TallyHo/JngJ (TH)-Maus ist ein polygenes Modell für spontan auftretenden T2DM und Adipositas, welches den T2DM im Jugendalter beim Menschen rekapituliert. Aufgrund der unvollständigen Penetranz des Phänotyps entwickeln ~25 % der männlichen TH-Mäuse nie eine Hyperglykämie und können somit als nicht-diabetische Kontrolltiere mit identischen genetischen Background verwendet werden. Im Rahmen dieser Arbeit verwendeten wir männliche diabetische TH-Mäuse im Alter von zwölf Wochen für eine umfassende Charakterisierung des metabolischen und skelettalen Phänotyps und verglichen sie entweder mit altersgleichen nicht-diabetischen TH-Kontrollen oder mit den empfohlenen SWR/J-Kontrollen. Männliche TH-Mäuse mit T2DM zeigten eine Hyperglykämie und ein höheres Gewicht zusammen mit einer gestörten Glukosetoleranz und Insulinresistenz im Vergleich zu SWR/J und nicht-diabetischen TH-Kontrollen. Anhand der Mikro-Computertomographie (μCT) konnten festgestellt werden, dass TH-Mäuse mit T2DM ein erhöhtes kortikales Knochenvolumen und eine gesteigerte kortikale Knochendicke am Femur aufwiesen, während sie im Vergleich zu den SWR/J-Kontrollen einen trabekulären Knochenverlust sowohl im Femur als auch im Wirbelkörper zeigten. Trotz des trabekulären Knochenverlusts bei TH-Mäusen konnten wir keine Unterschiede im Bezug zum Knochenumbau feststellen, welcher anhand von Histomorphometrie und Serummarker zwischen diabetischen und nicht-diabetischen TH-Mäusen bestimmt wurde. Im Vergleich zu den SWR/J-Mäusen waren die Serum-Konzentrationen von Knochenumbaumarker P1NP und TRAcP5b bei TH-Mäusen niedriger, was darauf hindeutet, dass der SWR/J-Stamm per se einen höheren Knochenumsatz aufweisen könnte. Die biomechanischen Eigenschaften wurden mit einem 3-Punkt-Biegetest am Femur und einem Kompressionstest an der Wirbelsäule (L4) geprüft. Während es keine Unterschiede in der Knochenstärke des Femurs zwischen allen drei Gruppen gab, zeigte der Kompressionstest, dass der L4-Wirbelkörper von SWR/J-Mäusen im Vergleich zu den beiden Untergruppen der TH-Mäuse stärker waren. Im Rahmen der Osteozytencharakterisierung wurde eine niedrigere Anzahl von Osteozyten und ihren Dendriten bei TH-Mäusen mit T2DM durch Silbernitratfärbung im trabekulären Knochen des Femurs festgestellt. Die dreidimensionale Auswertung des ultrahochauflösenden μCT zeigte ein höheres Lakunenvolumen und eine höhere Lakunendichte bei SWR/J-Tieren im Vergleich zu beiden TH-Untergruppen im trabekulären und kortikalen Knochen des Femurs und des Wirbelkörpers. Weiterhin wurden Veränderungen in der Morphologie der Lakunen beobachtet wurden, wobei die Osteozyten bei TH-Mäusen mit T2DM im Vergleich zu SWR/J weniger kugelförmig, dafür aber gestreckter waren, was darauf hindeutet, dass die Form der Osteozyten ein Kompensationsmechanismus für die geringe Knochenmasse sein könnte. Eine hochkalorische Ernährung ist die Hauptursache für das Fortschreiten von Adipositas und T2DM. Daher ist eine diätetische Intervention, wie z. B. eine Kalorienrestriktion und eine Änderung der Ernährungszusammensetzung, ein wichtiger Behandlungsansatz zur Verbesserung der T2DM-Symptomatik. Es konnte gezeigt werden, dass eine ballaststoffreiche Ernährung die Hyperglykämie verbessert, die Hyperinsulinämie abschwächt und Entzündungen im Zusammenhang mit T2DM reduziert. Der Einfluss einer ballaststoffreiche Ernährung auf die Knochengesundheit im T2DM Kontext wurde jedoch bislang nicht erforscht. In unserer Studie verwendeten wir TH-Mäuse mit T2DM, die entweder mit einer Kontrolldiät oder einer ballaststoffreichen Diät gefüttert wurden. Wir konnten bestätigen, dass eine ballaststoffreiche Ernährung die T2DM-Symptome bei diabetischen TH-Mäusen verbessert. Während die ballaststoffreiche Ernährung keinen Effekt auf die kortikale oder trabekuläre Knochenstruktur im Femur bei diabetischen TH-Mäusen hatte, konnten wir eine geringere trabekuläre Knochenmasse in den Wirbelkörpern beobachteten. Eine ballaststoffreiche Ernährung hatte in beiden Gruppen keinen Einfluss auf die biomechanischen Eigenschaften von Oberschenkel- und Wirbelknochen. Anhand histomorphometrischer Analysen konnten wir eine Tendenz zur verstärkten Knochenformation nachweisen, jedoch war die Expression von Genen, die mit der Knochenbildung und dem WNT-Signalweg zusammenhängen, nicht verändert. Zusammenfassend zeigt diese Doktorarbeit die wesentlichen Charakteristika und potenziellen Einschränkungen der TALLYHO/JngJ- und SWR/J-Mausmodelle bei der Untersuchung von T2DM und dessen Auswirkungen auf die Knochengesundheit auf. Da sich die Knochenmikroarchitektur zwischen diabetischen und nichtdiabetischen TH-Mäusen nicht unterschied, ist diese Mauslinie kein ideales Modell zur Untersuchung diabetischer Knochenerkrankungen. Dennoch verbesserte eine ballaststoffreiche Ernährung den T2DM an sich, was bestätigt, dass TALLYHO/JngJ-Mäuse ein geeignetes präklinisches Modell sind, um die dem T2DM zugrundeliegenden Mechanismen abseits des Knochengewebes zu untersuchen. Diese Ergebnisse verdeutlichen uns die Notwendigkeit der Erforschung weiterer repräsentativerer Tiermodelle, um unser Verständnis von T2DM-bedingten Knochenerkrankungen zu verbessern.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:DRESDEN/oai:qucosa:de:qucosa:90277 |
| Date | 12 August 2024 |
| Creators | Emini, Lejla |
| Contributors | Hofbauer, Lorenz C., Gelinsky, Michael, Technische Universität Dresden |
| Source Sets | Hochschulschriftenserver (HSSS) der SLUB Dresden |
| Language | English |
| Detected Language | German |
| Type | info:eu-repo/semantics/publishedVersion, doc-type:doctoralThesis, info:eu-repo/semantics/doctoralThesis, doc-type:Text |
| Rights | info:eu-repo/semantics/openAccess |
| Relation | info:eu-repo/grantAgreement/European Union's Horizon Research and Innovation/Marie Skłodowska‐Curie grant agreement/ Nos. 860898 //Utility and limitations of TALLYHO/JngJ as a model for type 2 diabetes-induced bone disease, info:eu-repo/grantAgreement/European Union's Horizon Research and Innovation/Marie Skłodowska‐Curie grant agreement/Nos. 841316//The effect of high-fiber diet in diabetic bone disease |
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