The c-Myc transcription factor is a key player in cell homeostasis, being commonly
deregulated in human carcinogenesis. In this PhD thesis we have addressed the question
how regulatory mechanisms restrain the oncogenic activity of c-Myc and its impact on cell
differentiation. In the first half, we report that PML promotes destabilization of c-Myc protein
and re-activation of c-Myc-repressed target genes. The consequent re-expression of the cell
cycle inhibitor CDKN1A/p21 mediates differentiation of leukemic cells. In the second half of
the thesis we identified a novel mechanism of gene regulation by c-Myc, which is mediated
through its interaction with DNA-bound RARα. In undifferentiated cells, c-Myc/Max dimers
cooperate with RARα in the repression of genes required for differentiation. Upon
phosphorylation of c-Myc by the previously identified Pak2, the complex switches from a
repressive to an activating function by releasing Max and recruiting transcriptional coactivators.
These findings add a new and at least partially Max-independent mechanism for
transcriptional regulation by c-Myc and also discover an unexpected function of c-Myc in
inhibiting and promoting cellular differentiation.
Taken together, our results describe two new mechanisms that counteract the oncogenic
activity of c-Myc. Both PML and Pak2 can be considered as tumor suppressors since they
modulate c-Myc function in a way that ultimately promotes differentiation of leukemic cells.
This knowledge provides the basis for novel approaches to be exploited for the development
of c-Myc-targeted therapies. / El factor de transcripció c-Myc juga un paper clau en l’homeòstasi cel·lular, essent
freqüentment desregulat en la carcinogènesi humana. En aquesta tesi s’ha estudiat com
diferents mecanismes reguladors poden frenar l’activitat oncogènica de c-Myc i el
subsegüent impacte en la diferenciació cel·lular. A la primera meitat de la tesi, es demostra
que PML promou la desestabilització de la proteïna c-Myc i, en conseqüència, la reactivació
dels genes diana reprimits per c-Myc. Entre aquests gens diana es troba l’inhibidor del cicle
cel·lular CDKN1A/p21, la reexpressió del qual provoca la diferenciació de cèl·lules
leucèmiques induïda per PML. En la segona meitat, s’identifica un nou mecanisme de
regulació transcripcional per part de c-Myc a través de la interacció amb RARα, el qual està
unit a l’ADN. En cèl·lules indiferenciades, els dimers c-Myc/Max cooperen amb RARα en la
repressió de gens essencials per a la diferenciació. Un cop c-Myc és fosforil·lat per la kinasa
Pak2, el complex de c-Myc amb RARα esdevé activador mitjançant la pèrdua de Max i el
reclutament de coactivadors transcripcionals. Aquest descobriment suposa un nou
mecanisme mitjançant el qual c-Myc pot exercicir la regulació gènica almenys en part
independentment de Max, i també revela una funció desconeguda de c-Myc en la inhibició i
promoció de la diferenciació cel·lular.
En conjunt, aquests resultats descriuen dos nous mecanismes que contrarestren l’activitat
oncogènica de c-Myc. PML i Pak2 poden ser considerats supressors de tumors ja que
modulen la funció de c-Myc per a promoure la diferenciació de les cèl·lules leucèmiques.
Aquests descobriments poden utilitzar-se com a base pel desenvolupament de noves
teràpies anti-tumorals que tinguin com a diana la proteïna c-Myc.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:TDX_UPF/oai:www.tdx.cat:10803/31972 |
| Date | 24 November 2010 |
| Creators | Uribesalgo Micàs, Iris |
| Contributors | Di Croce, Luciano, Universitat Pompeu Fabra. Departament de Ciències Experimentals i de la Salut |
| Publisher | Universitat Pompeu Fabra |
| Source Sets | Universitat Pompeu Fabra |
| Language | English |
| Detected Language | English |
| Type | info:eu-repo/semantics/doctoralThesis, info:eu-repo/semantics/publishedVersion |
| Format | 216 p., application/pdf |
| Source | TDX (Tesis Doctorals en Xarxa) |
| Rights | info:eu-repo/semantics/openAccess, ADVERTIMENT. L'accés als continguts d'aquesta tesi doctoral i la seva utilització ha de respectar els drets de la persona autora. Pot ser utilitzada per a consulta o estudi personal, així com en activitats o materials d'investigació i docència en els termes establerts a l'art. 32 del Text Refós de la Llei de Propietat Intel·lectual (RDL 1/1996). Per altres utilitzacions es requereix l'autorització prèvia i expressa de la persona autora. En qualsevol cas, en la utilització dels seus continguts caldrà indicar de forma clara el nom i cognoms de la persona autora i el títol de la tesi doctoral. No s'autoritza la seva reproducció o altres formes d'explotació efectuades amb finalitats de lucre ni la seva comunicació pública des d'un lloc aliè al servei TDX. Tampoc s'autoritza la presentació del seu contingut en una finestra o marc aliè a TDX (framing). Aquesta reserva de drets afecta tant als continguts de la tesi com als seus resums i índexs. |
Page generated in 0.003 seconds