Memoria para optar al título profesional de Químico Farmacéutico / Las formas farmacéuticas de liberación controlada son una gran alternativa para modificar ciertos parámetros biofarmacéuticos y farmacocinéticos de muchos fármacos, como por ejemplo, la velocidad y/o el sitio de liberación desde la forma farmacéutica, la biodisponibilidad, la duración del efecto, entre otros. Además desde el punto vista clínico, se puede lograr una mejor eficacia en el cumplimiento de los tratamientos lo que se traduce en un mayor beneficio para los pacientes.
En la actualidad, existe una gran variedad de este tipo de formulaciones, entre las cuales se encuentran las matrices monolíticas. Dependiendo del tipo de material que la conforma, una matriz se puede clasificar en: hidrofílica, inerte y lipídica. Las matrices lipídicas pueden ser una buena alternativa para fármacos poco solubles en medio acuoso y entre sus ventajas se encuentran el control potencial sobre la velocidad de liberación y sitio de cesión del fármaco, ser bien toleradas en el tracto gastrointestinal y proteger al fármaco de las condiciones del medio de disolución si así lo requiere.
Entre los excipientes disponibles para la elaboración de estas matrices están los productos de la línea Gelucire®, que corresponden a mezclas de mono-, di- y triglicéridos con ésteres de polietilenglicol (PEG). Éstos se identifican por medio de dos números, el primero corresponde al punto de fusión y el segundo al balance hidrófilo-lipófilo (BHL). Existe una gama de Gelucires, dada por la variedad de mezclas de mono, di y triglicéridos, y mono y diésteres de PEG; entre estos productos se encuentra el Gelucire®50/13, el cual es utilizado en la elaboración de formas farmacéuticas de liberación controlada.
El fármaco seleccionado para ser incorporado en la matriz lipídica a base de Gelucire®50/13 fue el albendazol, que se caracteriza por ser un fármaco poco soluble en agua, lo que limita su biodisponibilidad a pesar de presentar una buena permeabilidad, por lo que corresponde a la Clase II (baja solubilidad y alta permeabilidad) según el Sistema de Clasificación Biofarmacéutica (BSC).
El principal objetivo de este estudio fue evaluar el efecto de la incorporación de un excipiente dispersante, Labrafil® M1944 CS, sobre la liberación de albendazol desde una matriz a base de Gelucire®50/13.
Para ello se elaboraron matrices de Gelucire®50/13 con albendazol y Aerosil®200 en cantidades constantes y con Labrafil® M1944 CS en porcentajes crecientes.
Se realizaron perfiles de liberación del fármaco desde las matrices diseñadas utilizando el aparato 2 de la USP 30 a 50 rpm, 37ºC en 900 mL y como medio de disolución HCl 0,1N (pH 1,2) y un buffer fosfato de pH 6,8. Para las matrices encapsuladas, se utilizó buffer fosfato de pH 6,8 como medio de disolución.
Los porcentajes de albendazol liberados a las ocho horas desde las matrices a base de Gelucire® 50/13 (F0) y Gelucire® 50/13-Labrafil® M 1944 CS (F1, F2 y F3) fueron de 36,19 ± 0,75%, 44,58 ± 0,91%, 58,01 ± 1,77% y 96,57 ± 1,46, respectivamente. La matriz Gelucire® 50/13-Labrafil® M 1944 CS (F4) a las dos horas, alcanzó rápidamente una liberación de 99,48 ± 0,78%. Para las matrices encapsuladas, los porcentajes de albendazol liberados a las ocho horas desde las matrices lipídicas FA, FB, FC y FD fueron de 29,04 ± 1,05%, 40,06 ± 0,41%, 52,99 ± 1,5% y 97,91 ± 0,98; respectivamente. La matriz FE, a las cinco horas, alcanzó rápidamente una liberación de 97,67 ± 1,12%. Los resultados obtenidos muestran que la adición de Labrafil® M1944 CS en la matriz lipídica en cantidades crecientes incrementó la liberación de albendazol.
El estudio de los mecanismos de liberación indicó que en el caso de las matrices sometidas a dos medios de disolución, los perfiles de liberación se ajustaron a una cinética de primer orden y presentaron un mecanismo de liberación combinado de difusión y erosión. Para el caso de las matrices encapsuladas, los perfiles se ajustaron a ambos modelos cinéticos, orden cero y uno, presentando además un mecanismo combinado de difusión y erosión.
Finalmente, se elaboró una matriz encapsulada que fue recubierta con un polímero entérico, obteniendo una liberación retardada por dos horas y posteriormente, un perfil de liberación similar al de referencia. / The controlled release dosage forms are a great choice to modify certain biopharmaceutical and pharmacokinetic parameters of a lot of drugs, for instance, the rate and/or the place of release from its pharmaceutical form, bioavailability, how much time the effect is going to last, and others. Besides a clinical point of view, you can get more efficiency in fulfilling the treatments, which translates into a major benefit to the patients.
Currently, there’s a huge variety of this kind of formulations, in which the monolithic matrix systems are found. Depending on the material that it’s built of, a matrix can be classified in: hydrophilic, inert, and lipidic. The lipidic matrix can be a good choice to poor soluble drugs in a watery environment, and some of the advantages are the potential control of the rate and place for the release of the drug, being well tolerated by the gastrointestinal tract and protecting the drug from the conditions of the dissolution medium if it’s required.
Among the excipients available for the elaboration of these matrix systems, is the product line Gelucire®. These products correspond to mixtures of mono, di and triglycerides with fatty acid esters of polyethylene glycol (PEG). These are identified by two numbers: The first one corresponding to the melting point, and the second one corresponding to hydrophile–lipophile balance (HLB). There’s a wide range of Gelucire®, which have been formed by different mixtures of mono, di and triglycerides, and mono and PEG diesters; among these products is the Gelucire 50/13, which is used in the elaboration of the controlled release dosage forms.
The selected drug to be incorporated in the lipidic matrix based on the Gelucire 50/13, was the albendazole, which is known for being poorly soluble in water, which limits its bioavailability in spite of having a good permeability, which corresponds to Class II (low solubility and high permeability), according to the biopharmaceutical classification systems (BSC). The main target of this study was to evaluate the effect of the incorporation of a dispersing excipient, Labrafil® M1944 CS, over the release of albendazole from a Gelucire®50/13 based matrix.
To reach this goal, matrix systems of Gelucire®50/13 with albendazole, using constant quantities of Aerosil®200, and also using growing percentages of Labrafil® M1944 were elaborated.
The release profiles of the drug were made from the designed matrix systems, using USP Apparatus 2 to 40 rpm, 39°C in 900 mL, and as a dissolution medium HCI 0,1N (pH 1,2) and a phosphate buffer of pH 6,8. For the encapsulated matrix systems, a phosphate buffer of pH 6,8 was used, as a dissolution medium.
The percentages of albendazole released after 8 hours from the matrix systems based on Gelucire® 50/13 (F0) and Gelucire® 50/13-Labrafil® M 1944 CS (F1, F2 y F3) were of 36.19 ± 0.75%, 44.58 ± 0.91%, 58.01 ± 1,77% y 96,57 ± 1,46, respectively. The Gelucire® 50/13-Labrafil® M 1944 CS (F4) matrix, after two hours, reached a release of de 99,48 ± 0,78% very rapidly. As for the encapsulated matrix systems, the percentages of albendazole released after eight hours from the lipidic matrix systems FA, FB, FC and FD were of 29,04 ± 1,05%, 40,06 ± 0,41%, 52,99 ± 1,5% y 97,91 ± 0,98; respectively. The FE matrix, after five hours, reached a release of 97,67 ± 1,12% very rapidly. The results show that, adding Labrafil® M1944 CS into the matrix in growing quantities increases the release of albendazole.
The study of the release mechanisms showed that, when it comes to the matrix systems under two dissolution mediums, the release profiles adjusted their selves to a first order kinetic and presented a combined release mechanism of diffusion and erosion. When it comes to the encapsulated matrix systems, the profiles were adjusted to both kinetic models, zero and one order, and, presented a combined mechanism of diffusion and erosion. Finally, an encapsulated matrix was elaborated, which was coated by a enteric polymer, getting a delayed release of two hours, and then, a release profile very similar to the one in reference.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:UCHILE/oai:repositorio.uchile.cl:2250/112110 |
| Date | January 2009 |
| Creators | Santibáñez Engemann, Benjamín Andrés |
| Contributors | Costa Castro, Edda, Facultad de Ciencias Químicas y Farmacéuticas, Departamento de Ciencias y Tecnología Farmacéutica |
| Publisher | Universidad de Chile |
| Source Sets | Universidad de Chile |
| Language | Spanish |
| Detected Language | Spanish |
| Type | Tesis |
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