Memoria para optar al título profesional de Químico Farmacéutico / Las formas farmacéuticas de liberación controlada son una gran alternativa para modificar ciertos parámetros biofarmacéuticos y farmacocinéticos de muchos fármacos, como por ejemplo, la velocidad y/o el sitio de liberación desde la forma farmacéutica, la biodisponibilidad, la duración del efecto, entre otros. Además desde el punto vista clínico, se puede lograr una mejor eficacia en el cumplimiento de los tratamientos lo que se traduce en un mayor beneficio para los pacientes. En la actualidad, existe una gran variedad de este tipo de formulaciones, entre las cuales se encuentran las matrices monolíticas. Dependiendo del tipo de material que la conforma, una matriz se puede clasificar en: hidrofílica, inerte y lipídica. Las matrices lipídicas pueden ser una buena alternativa para fármacos poco solubles en medio acuoso y entre sus ventajas se encuentran el control potencial sobre la velocidad de liberación y sitio de cesión del fármaco, ser bien toleradas en el tracto gastrointestinal y proteger al fármaco de las condiciones del medio de disolución si así lo requiere. Entre los excipientes disponibles para la elaboración de estas matrices están los productos de la línea Gelucire®, que corresponden a mezclas de mono-, di- y triglicéridos con ésteres de polietilenglicol (PEG). Éstos se identifican por medio de dos números, el primero corresponde al punto de fusión y el segundo al balance hidrófilo-lipófilo (BHL). Existe una gama de Gelucires, dada por la variedad de mezclas de mono, di y triglicéridos, y mono y diésteres de PEG; entre estos productos se encuentra el Gelucire®50/13, el cual es utilizado en la elaboración de formas farmacéuticas de liberación controlada. El fármaco seleccionado para ser incorporado en la matriz lipídica a base de Gelucire®50/13 fue el albendazol, que se caracteriza por ser un fármaco poco soluble en agua, lo que limita su biodisponibilidad a pesar de presentar una buena permeabilidad, por lo que corresponde a la Clase II (baja solubilidad y alta permeabilidad) según el Sistema de Clasificación Biofarmacéutica (BSC). El principal objetivo de este estudio fue evaluar el efecto de la incorporación de un excipiente dispersante, Labrafil® M1944 CS, sobre la liberación de albendazol desde una matriz a base de Gelucire®50/13. Para ello se elaboraron matrices de Gelucire®50/13 con albendazol y Aerosil®200 en cantidades constantes y con Labrafil® M1944 CS en porcentajes crecientes. Se realizaron perfiles de liberación del fármaco desde las matrices diseñadas utilizando el aparato 2 de la USP 30 a 50 rpm, 37ºC en 900 mL y como medio de disolución HCl 0,1N (pH 1,2) y un buffer fosfato de pH 6,8. Para las matrices encapsuladas, se utilizó buffer fosfato de pH 6,8 como medio de disolución. Los porcentajes de albendazol liberados a las ocho horas desde las matrices a base de Gelucire® 50/13 (F0) y Gelucire® 50/13-Labrafil® M 1944 CS (F1, F2 y F3) fueron de 36,19 ± 0,75%, 44,58 ± 0,91%, 58,01 ± 1,77% y 96,57 ± 1,46, respectivamente. La matriz Gelucire® 50/13-Labrafil® M 1944 CS (F4) a las dos horas, alcanzó rápidamente una liberación de 99,48 ± 0,78%. Para las matrices encapsuladas, los porcentajes de albendazol liberados a las ocho horas desde las matrices lipídicas FA, FB, FC y FD fueron de 29,04 ± 1,05%, 40,06 ± 0,41%, 52,99 ± 1,5% y 97,91 ± 0,98; respectivamente. La matriz FE, a las cinco horas, alcanzó rápidamente una liberación de 97,67 ± 1,12%. Los resultados obtenidos muestran que la adición de Labrafil® M1944 CS en la matriz lipídica en cantidades crecientes incrementó la liberación de albendazol. El estudio de los mecanismos de liberación indicó que en el caso de las matrices sometidas a dos medios de disolución, los perfiles de liberación se ajustaron a una cinética de primer orden y presentaron un mecanismo de liberación combinado de difusión y erosión. Para el caso de las matrices encapsuladas, los perfiles se ajustaron a ambos modelos cinéticos, orden cero y uno, presentando además un mecanismo combinado de difusión y erosión. Finalmente, se elaboró una matriz encapsulada que fue recubierta con un polímero entérico, obteniendo una liberación retardada por dos horas y posteriormente, un perfil de liberación similar al de referencia. / The controlled release dosage forms are a great choice to modify certain biopharmaceutical and pharmacokinetic parameters of a lot of drugs, for instance, the rate and/or the place of release from its pharmaceutical form, bioavailability, how much time the effect is going to last, and others. Besides a clinical point of view, you can get more efficiency in fulfilling the treatments, which translates into a major benefit to the patients. Currently, there’s a huge variety of this kind of formulations, in which the monolithic matrix systems are found. Depending on the material that it’s built of, a matrix can be classified in: hydrophilic, inert, and lipidic. The lipidic matrix can be a good choice to poor soluble drugs in a watery environment, and some of the advantages are the potential control of the rate and place for the release of the drug, being well tolerated by the gastrointestinal tract and protecting the drug from the conditions of the dissolution medium if it’s required. Among the excipients available for the elaboration of these matrix systems, is the product line Gelucire®. These products correspond to mixtures of mono, di and triglycerides with fatty acid esters of polyethylene glycol (PEG). These are identified by two numbers: The first one corresponding to the melting point, and the second one corresponding to hydrophile–lipophile balance (HLB). There’s a wide range of Gelucire®, which have been formed by different mixtures of mono, di and triglycerides, and mono and PEG diesters; among these products is the Gelucire 50/13, which is used in the elaboration of the controlled release dosage forms. The selected drug to be incorporated in the lipidic matrix based on the Gelucire 50/13, was the albendazole, which is known for being poorly soluble in water, which limits its bioavailability in spite of having a good permeability, which corresponds to Class II (low solubility and high permeability), according to the biopharmaceutical classification systems (BSC). The main target of this study was to evaluate the effect of the incorporation of a dispersing excipient, Labrafil® M1944 CS, over the release of albendazole from a Gelucire®50/13 based matrix. To reach this goal, matrix systems of Gelucire®50/13 with albendazole, using constant quantities of Aerosil®200, and also using growing percentages of Labrafil® M1944 were elaborated. The release profiles of the drug were made from the designed matrix systems, using USP Apparatus 2 to 40 rpm, 39°C in 900 mL, and as a dissolution medium HCI 0,1N (pH 1,2) and a phosphate buffer of pH 6,8. For the encapsulated matrix systems, a phosphate buffer of pH 6,8 was used, as a dissolution medium. The percentages of albendazole released after 8 hours from the matrix systems based on Gelucire® 50/13 (F0) and Gelucire® 50/13-Labrafil® M 1944 CS (F1, F2 y F3) were of 36.19 ± 0.75%, 44.58 ± 0.91%, 58.01 ± 1,77% y 96,57 ± 1,46, respectively. The Gelucire® 50/13-Labrafil® M 1944 CS (F4) matrix, after two hours, reached a release of de 99,48 ± 0,78% very rapidly. As for the encapsulated matrix systems, the percentages of albendazole released after eight hours from the lipidic matrix systems FA, FB, FC and FD were of 29,04 ± 1,05%, 40,06 ± 0,41%, 52,99 ± 1,5% y 97,91 ± 0,98; respectively. The FE matrix, after five hours, reached a release of 97,67 ± 1,12% very rapidly. The results show that, adding Labrafil® M1944 CS into the matrix in growing quantities increases the release of albendazole. The study of the release mechanisms showed that, when it comes to the matrix systems under two dissolution mediums, the release profiles adjusted their selves to a first order kinetic and presented a combined release mechanism of diffusion and erosion. When it comes to the encapsulated matrix systems, the profiles were adjusted to both kinetic models, zero and one order, and, presented a combined mechanism of diffusion and erosion. Finally, an encapsulated matrix was elaborated, which was coated by a enteric polymer, getting a delayed release of two hours, and then, a release profile very similar to the one in reference.

Memoria para optar al título de Químico Farmacéutico / No autorizada por el autor para ser publicada a texto completo en el Portal de Tesis Electrónicas / El estudio de las formas farmacéuticas de liberación controlada ha adquirido gran importancia, por el hecho de ofrecer regulación sobre las condiciones de cesión del fármaco dependiendo de la forma farmacéutica, así como permitir manejar características indeseadas del fármaco y evitar los efectos que estas características generen. Entre las formas farmacéuticas orales, se encuentran aquellas en que el soporte corresponde a una matriz lipídica, sistemas de interés por ser de elaboración relativamente sencilla para ofrecer control sobre la velocidad y sitio de cesión del fármaco, ser bien toleradas en el tracto gastrointestinal y proteger al fármaco de las condiciones del medio de disolución si así lo requiere, como proteger la mucosa intestinal del contacto directo con el fármaco si éste fuera irritante. Entre los excipientes disponibles para la elaboración de estas matrices están los Gelucire®, que corresponden a glicéridos poliglicosilados saturados. Se identifican por medio de dos números, el primero corresponde al punto de fusión y el segundo al balance hidrófilo-lipófilo (BHL). Existe una gama de Gelucires, dada por la variedad de mezclas de mono, di y triglicéridos, y mono y diésteres de PEG; entre ellos está el Gelucire®50/13, el cual es utilizado en la elaboración de formas farmacéuticas de liberación controlada, excipiente base seleccionado para la elaboración de las matrices lipídicas en este estudio. El objetivo de este trabajo fue evaluar el efecto de la adición de un excipiente dispersante, Labrasol®, sobre la liberación de fármacos desde la matriz a base de Gelucire®50/13. Se utilizaron dos fármacos: Ketoprofeno, Clase 2 (baja solubilidad y alta permeabilidad) y Diltiazem, Clase 1 (alta solubilidad y alta permeabilidad) según el Sistema de Clasificación Biofarmacéutica, La adición de Labrasol® a las matrices a base de Gelucire®50/13, incrementó la velocidad de liberación de los dos fármacos. Para el Ketoprofeno -ácido débil- la liberación desde la matriz no fue influenciada por el medio de disolución con cambio gradual de pH, sin embargo, para Diltiazem, sal de una base débil, se hizo constante en el tiempo, posiblemente por una retención del fármaco o por problemas de solubilidad. Se estudió el mecanismo de liberación de ambos fármacos desde las matrices desarrolladas, para Ketoprofeno se propone un modelo de orden cero aparente y un proceso de liberación erosional (raíz cúbica) y para Diltiazem, se sugiere un modelo cinético de primer orden aparente y un mecanismo de liberación difusional (Higuchi); de acuerdo al coeficiente de determinación (r2). Aunque la similitud en estos valores indicaría que los mecanismos de liberación se presentan en forma simultánea

Unidad de práctica para optar al título de Químico Farmacéutico / Autor no autoriza el acceso a texto completo de su documento / El trabajo de práctica realizado en el Departamento de Desarrollo Galénico y Tecnología perteneciente al Laboratorio Rider-Synthon, tuvo por objetivo la elaboración de comprimidos de quetiapina fumarato de liberación sostenida en dosis de 50mg y 300mg, los cuales tuvieran un perfil de disolución similar al producto innovador Seroquel® XR de Laboratorios AztraZeneca S.A. en sus respectivas dosis, ampliando las alternativas disponibles en el mercado chileno para los pacientes que lo requieran. La metodología se dividió en: 1) Pre-formulación consistente en el estudio bibliográfico que incluyera las características del producto de referencia, especificando métodos, fórmulas y parámetros a utilizar durante la formulación; 2) Realización de ensayos de formulación para definir una matriz idónea para otorgar la liberación sostenida del principio activo en la forma farmacéutica desarrollada, evaluando la viscosidad y pesos moleculares de los excipientes utilizados como matriz de liberación sostenida; 3) Análisis de los perfiles de disolución, comparándolos con la referencia a través del Factor de Similitud (f2). Los resultados obtenidos indican que el peso molecular y la viscosidad del excipiente formador de matriz son influyentes en la liberación del activo. En el caso de POLYOX® NK60 no muestra buenos resultados a diferencia de POLYOX® WSR301, el cual finalmente corresponde a la matriz más adecuada para formular los comprimidos de quetiapina fumarato de liberación sostenida, obteniendo así perfiles de disolución con un factor de similitud ≥50% en los ensayos de formulación dando paso a la fórmula final, la cual es sometida a estudios de estabilidad (EE). Estos tienen resultados aceptados específicamente en su valoración, la cual correspondió a 50±10% de la cantidad declarada, junto a perfiles de disolución con un factor de similitud f2 ≥50%

Unidad de práctica para optar al título de Químico Farmacéutico / Autor no autoriza el acceso a texto completo de su documento / Las formas farmacéuticas de liberación extendida son un subgrupo dentro de las formas farmacéuticas de liberación modificada, donde la velocidad y/o el sitio de liberación del principio activo es diferente a la forma farmacéutica de liberación inmediata administrada por la misma ruta. Esta modificación de liberación es lograda mediante el diseño de formulaciones o métodos de manufactura especiales, como el uso de matriciantes inertes lipofílicos e hidrofílicos, microcápsulas, microgránulos, microesferas o por modificación de tamaños de partícula o cristalización. El objetivo de este trabajo es desarrollar un nuevo producto farmacéutico de características de liberación extendida bajo los lineamientos de ICH Q8, Q9 y Q10 por primera vez en el laboratorio de realización de la práctica comparándolo con el producto innovador (importado desde EE.UU.). La identidad del principio activo de este producto es confidencial, no así sus propiedades fisicoquímicas como su solubilidad y permeabilidad que lo clasifica como Clase I, por lo que el producto farmacéutico se realizó mediante el empleo de sistemas matriciantes lipofílicos como por ejemplo Behenato de Glicerilo y Palmitoesterato de Glicerilo y se comparó con el comportamiento de una matriz hidrofílica para este mismo principio activo. Una vez lograda una formulación óptima se realizó un análisis de riesgo según metodología de Failure Mode and Effects Analysis (FMEA) para identificar los atributos críticos de calidad y manejo de riesgo de este producto en base a su forma farmacéutica

Unidad de práctica para optar al título de Químico Farmacéutico / Autor no autoriza el acceso a texto completo de su documento / El presente trabajo se ha realizado con el fin de validar un proceso productivo llevado a cabo en las instalaciones del Laboratorio Synthon Chile. El producto farmacéutico estudiado fue haloperidol comprimidos 5 mg, un antipsicótico utilizado ampliamente por la población chilena para el tratamiento de diversos trastornos psiquiátricos. Por tratarse de una formulación nueva se realizó una validación de proceso prospectiva, la cual requirió de tres lotes para su desarrollo. Se generó un protocolo de validación de proceso para haloperidol comprimidos 5 mg en el cuál se determinaron todos los pasos a seguir y de acuerdo a estas pautas dictadas, se desarrolló el proceso productivo en la planta de producción de sólidos del laboratorio. Durante el desarrollo del proceso productivo se realizó la toma de muestras, que posteriormente fueron testeadas para la obtención de datos, permitiendo: observar si los distintos parámetros se encontraban dentro de las especificaciones, evaluar la capacidad real del proceso y realizar el análisis estadístico en algunos casos. Se desarrolló un reporte de validación para el laboratorio, de acuerdo a lo solicitado en el protocolo de validación. El reporte de validación cuenta con una vigencia de cinco años, una vez transcurrido este plazo el proceso tendrá que ser sometido a una nueva validación. No obstante, si durante su vigencia ocurre un cambio significativo para el proceso de fabricación, éste tendrá que ser sometido a una nueva validación. Finalmente de acuerdo a lo resultados y conclusiones obtenidas, el proceso productivo de haloperidol comprimidos 5 mg fue validado, asegurando que la producción de este producto es confiable y reproducible en el tiempo

Autorizado por el autor, pero con restricción para ser publicada a texto completo hasta el año 2015 / Un sistema de administración de drogas es un dispositivo que administra de forma terapéutica algún medicamento. Entre los más conocidos y tradicionales están las cápsulas e inyecciones, pero en las últimas décadas, dado el intenso crecimiento de la industria farmacéutica, estos sistemas han sufrido una gran evolución, llegando al extremo de fabricarse dispositivos poliméricos capaces de suministrar de forma permanente y controlada algún fármaco. Estos productos se conocen como sistemas de liberación controlada y un ejemplo especial de ellos es una membrana de ácido poli-láctico cargada homogéneamente de ampicilina. Este sistema se desarrolló en 1986 sin considerar una etapa previa de diseño, la que actualmente se considera fundamental en los mecanismos de liberación controlada. El objetivo de este trabajo es identificar los fenómenos, ya sean de transferencia de masa y/o reacciones químicas, involucrados en el mecanismo de liberación de ampicilina desde la membrana de ácido poli-láctico, y proponer además un modelo fenomenológico que describa dicho mecanismo, como un paso inicial en la conformación de una etapa de diseño. Para esto, se prepararon membranas cuadradas de 1cm2 y de tres espesores diferentes (0,05, 0,1 y 0,33 mm), cargadas con 0,68 mg de ampicilina, mediante el método solvent cast. Luego se monitoreo la liberación de ampicilina al sumergir las membranas en un volumen de buffer fosfato 0,1M a pH 7 y 37ºC simulando las condiciones fisiológicas dentro del cuerpo. A partir de las muestras recolectadas, se midió la concentración de ampicilina en ellas usando un sistema HPLC de fase reversa. De esta forma se recolectaron datos experimentales que se usaron para entrenar el modelo y estimar sus parámetros. Paralelamente, el modelo se formuló a raíz de una intensa búsqueda bibliográfica que permitió identificar un gran rango de fenómenos físico y químicos involucrados en el mecanismo de liberación. El resultado final fue la propuesta de un modelo matemático fenomenológico que describe la liberación de ampicilina. Éste consideró finalmente cuatro fenómenos: difusión de ampicilina dentro de la membrana y en la solución, degradación de ampicilina en solución y la disolución de ampicilina dentro de la membrana restringida por su límite de solubilidad. Además, posee dos parámetros: un coeficiente de masa global K y la constante cinética de la reacción de degradación kobs. Los valores estimados para estos parámetros son: K [cm/h] = 9,2x10-3 (0,05 mm), 6,6x10-3 (0,1 mm) y 9,96x10-5 (0,33mm),y kobs [1/h] = 4,4x10-3. El modelo desarrollado podría ser útil para simular la liberación desde las membranas de 0,05 mm, pero su capacidad predictiva se ve restringida para las membranas de mayor espesor, lo que sugiere que la estructura del modelo podría ser analizada y mejorada en estudios posteriores.