Unidad de práctica para optar al título de Químico Farmacéutico / Los estudios de bioequivalencia tienen por finalidad demostrar la similitud del comportamiento farmacocinético entre un medicamento genérico o similar en comparación con el medicamento de referencia o innovador. La realización de estos estudios implica altos costos y extensos plazos, lo que alarma tanto a los laboratorios fabricantes, como a la autoridad sanitaria y que finalmente recae en la población. Ante esta problemática nace como respuesta a las dificultades anteriormente descritas la bioexención de los estudios de Biodisponibilidad/Bioequivalencia para establecer Equivalencia Terapéutica de Formas Farmacéuticas Sólidas Orales in vitro, los que bajo condiciones experimentales controladas y según características intrínsecas del principio activo en estudio, permiten predecir y extrapolar de manera cercana a la realidad el comportamiento farmacocinético de este activo en el organismo. En el presente trabajo se detalla el desarrollo y resultados del estudio realizado en el área bioexención de Laboratorios Davis S.A., donde fue implementada y ejecutada la validación de la metodología analítica con propósito de evaluar la similitud de perfiles cinéticos de liberación-disolución del principio activo quetiapina como análisis preliminar para optar a estudio de bioexención. La técnica utilizada para la identificación y cuantificación de quetiapina en comprimidos sólidos y de liberación inmediata fue cromatografía liquida de alta eficacia (HPLC) con detector ultravioleta (UV). Los productos sometidos a análisis fueron quetiapina en comprimidos recubiertos de 100 mg como producto de estudio y el producto de referencia Seroquel® comprimidos recubiertos 200 mg. Con el fin del cumplimiento de las normas de buenas prácticas de manufactura (BPM) y exigencias de las diferentes instituciones sanitarias nacionales e internacionales (ISP, FDA, EMA, OMS), para el proceso de validación se implementó un protocolo en el cual se detallaron los diferentes parámetros de desempeño a ser estudiados de acuerdo al propósito de la metodología y siguiendo las recomendaciones y los criterios de aceptación establecidos en diferentes guías (FDA, OMS, ICH). Para el estudio comparativo de perfiles cinéticos de liberación-disolución se siguió lo establecido en la Guía Técnica G-BIOF 02 de la Sección de Biofarmacia, Subdepartamento de Biofarmacia y Bioequivalencia, de la Agencia Nacional de Medicamentos (ANAMED) del Instituto de Salud Pública (ISP), la cual entrega las directrices y recomendaciones para presentar un estudio de liberación-disolución in vitro que opta a bioxención (1). Los resultados obtenidos en la validación de la metodología analítica fueron presentados en un reporte de validación en acuerdo con las exigencias BPM. En estos resultados se observó el cumplimiento con los criterios de aceptación y por lo que demostraron que la metodología empleada cumple con las exigencias necesarias para demostrar que los datos generados son confiables y reproducibles, lo que garantiza la veracidad y calidad del estudio realizado, por consecuencia se encuentra formalmente validada. La obtención de los perfiles de disolución y su posterior análisis estadístico fue realizado determinando el porcentaje de activo liberado en cada tiempo de muestreo y dichos datos fueron cotejados para llevar a cabo la comparación de las curvas, y eventualmente realizar el cálculo del factor de similitud f2, que en este caso no fue necesario de realizar debido a la muy rápida liberación del activo (mayor al 85% de la cantidad declarada antes de 15 minutos), lo que demuestra que la liberación no constituye un obstáculo para la posterior absorción y que este tiempo depende en forma exclusiva del vaciamiento gástrico. Los resultados del estudio de análisis comparativo de perfiles cinéticos de liberación-disolución del producto de prueba quetiapina comprimidos recubiertos 100 mg mostraron similitud con el producto de referencia Seroquel® comprimidos recubiertos 200 mg cumpliendo con los parámetros de aceptación establecidos para optar a bioexención, estos quedaron a disposición del laboratorio que solicito este análisis externo a Laboratorios Davis S.A.

Unidad de práctica para optar al título de Químico Farmacéutico / Autor no autoriza el acceso a texto completo de su documento / El trabajo de práctica realizado en el Departamento de Desarrollo Galénico y Tecnología perteneciente al Laboratorio Rider-Synthon, tuvo por objetivo la elaboración de comprimidos de quetiapina fumarato de liberación sostenida en dosis de 50mg y 300mg, los cuales tuvieran un perfil de disolución similar al producto innovador Seroquel® XR de Laboratorios AztraZeneca S.A. en sus respectivas dosis, ampliando las alternativas disponibles en el mercado chileno para los pacientes que lo requieran. La metodología se dividió en: 1) Pre-formulación consistente en el estudio bibliográfico que incluyera las características del producto de referencia, especificando métodos, fórmulas y parámetros a utilizar durante la formulación; 2) Realización de ensayos de formulación para definir una matriz idónea para otorgar la liberación sostenida del principio activo en la forma farmacéutica desarrollada, evaluando la viscosidad y pesos moleculares de los excipientes utilizados como matriz de liberación sostenida; 3) Análisis de los perfiles de disolución, comparándolos con la referencia a través del Factor de Similitud (f2). Los resultados obtenidos indican que el peso molecular y la viscosidad del excipiente formador de matriz son influyentes en la liberación del activo. En el caso de POLYOX® NK60 no muestra buenos resultados a diferencia de POLYOX® WSR301, el cual finalmente corresponde a la matriz más adecuada para formular los comprimidos de quetiapina fumarato de liberación sostenida, obteniendo así perfiles de disolución con un factor de similitud ≥50% en los ensayos de formulación dando paso a la fórmula final, la cual es sometida a estudios de estabilidad (EE). Estos tienen resultados aceptados específicamente en su valoración, la cual correspondió a 50±10% de la cantidad declarada, junto a perfiles de disolución con un factor de similitud f2 ≥50%

Tese de doutorado apresentada ao Programa de Pós-Graduação em Ciências da Saúde da Universidade do Extremo Sul Catarinense para obtenção do título de Doutor em Ciências da Saúde. / As causas e mecanismos biológicos do transtorno depressivo maior (TDM) são multifatoriais. Possivelmente, como consequência da heterogeneidade de fatores, as respostas aos tratamentos são ainda bastante inconsistentes, exigindo um longo período para estabelecer uma resposta terapêutica e, ainda, um grande percentual de pacientes é refratário aos antidepressivos clássicos ou outras estratégias terapêuticas. O estresse no início da vida e alguns mecanismos fisiológicos inerentes a ele parecem envolvidos na depressão resistente a tratamentos (DRT). A quetiapina, um antipsicótico atípico, exerce resposta terapêutica e induz alterações fisiológicas que parecem subjacentes à DRT. Portanto, o objetivo deste estudo foi analisar em estruturas cerebrais o efeito do tratamento agudo e crônico (14 dias) com quetiapina sobre parâmetros bioquímicos que refletem as atividades dos complexos enzimáticos da cadeia respiratória mitocondrial (CRM), da enzima creatina quinase (CK) e o estresse oxidativo. Além disso, avaliar o efeito da administração aguda e crônica da quetiapina sobre o comportamento semelhante à depressão no teste de natação forçada (TNF) e do tratamento crônico (14 dias), no comportamento tipo depressivo de ratos submetidos à privação materna (PM), bem como sobre atividades enzimáticas de histonas acetiltransferases (HAT), histonas desacetilases (HDAC) e DNA metiltransferases (DNAMT) nos animais submetidos a PM. A atividade enzimática da CRM variou de acordo com a concentração de quetiapina (20, 40 ou 80 mg/kg), a região cerebral e o tratamento agudo (uma injeção i.p.) ou crônico (14 dias). De uma forma geral a atividade dos complexos I a III foi aumentada, especialmente após a administração aguda. A administração aguda aumentou a atividade do complexo IV e da CK na amígdala, enquanto o complexo I foi inibido no córtex pré-frontal e no núcleo accumbens. A quetiapina reduziu o tempo de imobilidade no TNF após o tratamento agudo (20 mg/kg). Após o tratamento crônico, a quetiapina reduziu o tempo de imobilidade e aumentou o tempo de escalada. Sobre os parâmetros do estresse oxidativo, o tratamento agudo (20 mg/kg) reduziu a atividade da enzima mieloperoxidase (MPO) na amígdala. Após tratamento crônico (14 dias), a MPO foi reduzida na amígdala, córtex pré-frontal e hipocampo.