La Logística de la Cadena de Frío se ha convertido en una herramienta imprescindible al momento de garantizar la calidad y la efectividad, tanto de los medicamentos, como de los reactivos para su óptimo estado de conservación a parámetros de temperatura preestablecidos. Por lo tanto, a través del presente trabajo se ha desarrollado y validado un método para la correcta distribución y conservación, tanto del producto farmacéutico terminado, como del reactivo que requiere un rango específico de temperatura de 2-8º C. Se procedió a elaborar los protocolos donde se definen los objetivos específicos de las evaluaciones a efectuar. Se estableció el plan de monitoreo respectivo, y las condiciones para el embalaje; así como la comparación de resultados con los rangos preestablecidos. En la etapa de la validación en sí, se realizó una evaluación del sistema y se hicieron las pruebas que garantizan que todos los componentes funcionen según lo especificado. Se sometió a prueba todos los controles de operación tales como: El buen desempeño del compresor. El buen desempeño del Sistema de Alarma de la Cámara Fría específica para 2°C - 8º C. El buen desempeño del TempTale4 el cual nos permite chequear la trazabilidad del comportamiento de la temperatura desde el punto de origen hasta el punto de destino. / The Logistics of the Chain of Cold has become in one indispensable tool at the moment to guarantee the quality and the efficiency, so much of the medicines, like of the reagents for them ideal condition of conservation to pre-established parameters of temperature. Therefore, in this present work has developed a method validated for the correct distribution and conservation, so much of the finished pharmaceutical product, as of the reagent that needs a specific range of temperature of 2-8 º C. It was elaborated the protocols where it’s defined the specific aims of the evaluations to effect, developing a plan of monitoring. The conditions adapted for a correct distribution of the product to refreshed temperature. In the stage of the validation, it was realized an evaluation of the system and It was developed the tests which guarantee that all the components work according to the specified. It was tested all the operational controls such as: The good performance of the Cold Chamber formed to specific range of temperature from 2°C to 8°C; so the good performance of the Freezer formed to specific range of temperature from –18°C to –28°C; and the good performance of the TempTale4 and software, device selected with the purpose to check the behavior of the temperature from the point of origin up to the point of destiny. / Tesis

La Logística de la Cadena de Frío se ha convertido en una herramienta imprescindible al momento de garantizar la calidad y la efectividad, tanto de los medicamentos, como de los reactivos para su óptimo estado de conservación a parámetros de temperatura preestablecidos. Por lo tanto, a través del presente trabajo se ha desarrollado y validado un método para la correcta distribución y conservación, tanto del producto farmacéutico terminado, como del reactivo que requiere un rango específico de temperatura de 2-8º C. Se procedió a elaborar los protocolos donde se definen los objetivos específicos de las evaluaciones a efectuar. Se estableció el plan de monitoreo respectivo, y las condiciones para el embalaje; así como la comparación de resultados con los rangos preestablecidos. En la etapa de la validación en sí, se realizó una evaluación del sistema y se hicieron las pruebas que garantizan que todos los componentes funcionen según lo especificado. Se sometió a prueba todos los controles de operación tales como: El buen desempeño del compresor. El buen desempeño del Sistema de Alarma de la Cámara Fría específica para 2°C - 8º C. El buen desempeño del TempTale4 el cual nos permite chequear la trazabilidad del comportamiento de la temperatura desde el punto de origen hasta el punto de destino. / The Logistics of the Chain of Cold has become in one indispensable tool at the moment to guarantee the quality and the efficiency, so much of the medicines, like of the reagents for them ideal condition of conservation to pre-established parameters of temperature. Therefore, in this present work has developed a method validated for the correct distribution and conservation, so much of the finished pharmaceutical product, as of the reagent that needs a specific range of temperature of 2-8 º C. It was elaborated the protocols where it’s defined the specific aims of the evaluations to effect, developing a plan of monitoring. The conditions adapted for a correct distribution of the product to refreshed temperature. In the stage of the validation, it was realized an evaluation of the system and It was developed the tests which guarantee that all the components work according to the specified. It was tested all the operational controls such as: The good performance of the Cold Chamber formed to specific range of temperature from 2°C to 8°C; so the good performance of the Freezer formed to specific range of temperature from –18°C to –28°C; and the good performance of the TempTale4 and software, device selected with the purpose to check the behavior of the temperature from the point of origin up to the point of destiny.

Memoria para optar al título de Químico Farmacéutico / La administración de biomacromoleculas ha tomado gran importancia en el último tiempo, haciendo necesaria nuevas formas de administración. Como vehículos para estas nuevas estrategias, nanoemulsiones y nanocapsulas han dado resultados prometedores, pudiendo entregar y proteger diversas biomacromoleculas. Sin embargo, aún falta un estudio sistemático de formulaciones para comprender los efectos de las distintas variables de formulación. En esta tesis se han estudiado diferentes formulaciones en cuanto a sus características fisicoquímicas, estabilidad y capacidad de carga de una enzima modelo (lisozima). Formulaciones seleccionadas fueron caracterizadas en cuanto a sus propiedades de liberación de la enzima, y su actividad e integridad posterior a la liberación fue caracterizada Condiciones para la obtención de formulaciones estables, con tamaño de partícula y polidispersidad aceptables fueron definidas. En formulaciones seleccionadas, se pudo aumentar la capacidad de carga con alta eficiencia de encapsulación y con una variedad de perfiles de liberación. Sólo algunas formulaciones lograron mantener niveles de actividad y configuración secundaria adecuados. Finalmente, se identificaron la cantidad de lecitina y la presencia del recubrimiento polimérico como los factores más importantes dentro de las variables de formulación que permitieron una formulación optimizada / Biomacromolecule administration has gained importance over past years raising the need for new administration strategies. As such, nanoemulsions and nanocapsules have given promising results, being able to carry and protect diverse biomacromolecules. However, the field still lacks a systematic study of formulations in order to optimize their use. In this thesis, a variety of formulations have been studied in terms of physicochemical properties, stability and loading capacity of a model enzyme. Selected formulations were then characterized for their lysozyme release properties, activity and enzyme integrity was also characterized after release. Conditions for achieving stable formulations with adequate size and polydispersity properties were determined. Lysozyme loading was enhanced with high encapsulation efficiency and a variety of release profiles. Only some formulations were able to maintain their activity and secondary structure after release. Finally, the amount of lecithin and the use of a polymeric coating were identified as the most important formulation variables leading to an optimized formulation

Unidad de práctica para optar al título de Químico Farmacéutico / Los estudios de bioequivalencia tienen por finalidad demostrar la similitud del comportamiento farmacocinético entre un medicamento genérico o similar en comparación con el medicamento de referencia o innovador. La realización de estos estudios implica altos costos y extensos plazos, lo que alarma tanto a los laboratorios fabricantes, como a la autoridad sanitaria y que finalmente recae en la población. Ante esta problemática nace como respuesta a las dificultades anteriormente descritas la bioexención de los estudios de Biodisponibilidad/Bioequivalencia para establecer Equivalencia Terapéutica de Formas Farmacéuticas Sólidas Orales in vitro, los que bajo condiciones experimentales controladas y según características intrínsecas del principio activo en estudio, permiten predecir y extrapolar de manera cercana a la realidad el comportamiento farmacocinético de este activo en el organismo. En el presente trabajo se detalla el desarrollo y resultados del estudio realizado en el área bioexención de Laboratorios Davis S.A., donde fue implementada y ejecutada la validación de la metodología analítica con propósito de evaluar la similitud de perfiles cinéticos de liberación-disolución del principio activo quetiapina como análisis preliminar para optar a estudio de bioexención. La técnica utilizada para la identificación y cuantificación de quetiapina en comprimidos sólidos y de liberación inmediata fue cromatografía liquida de alta eficacia (HPLC) con detector ultravioleta (UV). Los productos sometidos a análisis fueron quetiapina en comprimidos recubiertos de 100 mg como producto de estudio y el producto de referencia Seroquel® comprimidos recubiertos 200 mg. Con el fin del cumplimiento de las normas de buenas prácticas de manufactura (BPM) y exigencias de las diferentes instituciones sanitarias nacionales e internacionales (ISP, FDA, EMA, OMS), para el proceso de validación se implementó un protocolo en el cual se detallaron los diferentes parámetros de desempeño a ser estudiados de acuerdo al propósito de la metodología y siguiendo las recomendaciones y los criterios de aceptación establecidos en diferentes guías (FDA, OMS, ICH). Para el estudio comparativo de perfiles cinéticos de liberación-disolución se siguió lo establecido en la Guía Técnica G-BIOF 02 de la Sección de Biofarmacia, Subdepartamento de Biofarmacia y Bioequivalencia, de la Agencia Nacional de Medicamentos (ANAMED) del Instituto de Salud Pública (ISP), la cual entrega las directrices y recomendaciones para presentar un estudio de liberación-disolución in vitro que opta a bioxención (1). Los resultados obtenidos en la validación de la metodología analítica fueron presentados en un reporte de validación en acuerdo con las exigencias BPM. En estos resultados se observó el cumplimiento con los criterios de aceptación y por lo que demostraron que la metodología empleada cumple con las exigencias necesarias para demostrar que los datos generados son confiables y reproducibles, lo que garantiza la veracidad y calidad del estudio realizado, por consecuencia se encuentra formalmente validada. La obtención de los perfiles de disolución y su posterior análisis estadístico fue realizado determinando el porcentaje de activo liberado en cada tiempo de muestreo y dichos datos fueron cotejados para llevar a cabo la comparación de las curvas, y eventualmente realizar el cálculo del factor de similitud f2, que en este caso no fue necesario de realizar debido a la muy rápida liberación del activo (mayor al 85% de la cantidad declarada antes de 15 minutos), lo que demuestra que la liberación no constituye un obstáculo para la posterior absorción y que este tiempo depende en forma exclusiva del vaciamiento gástrico. Los resultados del estudio de análisis comparativo de perfiles cinéticos de liberación-disolución del producto de prueba quetiapina comprimidos recubiertos 100 mg mostraron similitud con el producto de referencia Seroquel® comprimidos recubiertos 200 mg cumpliendo con los parámetros de aceptación establecidos para optar a bioexención, estos quedaron a disposición del laboratorio que solicito este análisis externo a Laboratorios Davis S.A.

Memoria para optar al título de Químico Farmacéutico / En los últimos años la mayoría de los fármacos producidos por la industria farmacéutica innovadora presentan problemas de solubilidad acuosa, lo que reduce la biodisponibilidad de estos y dificulta su formulación. Una opción para vehiculizar estos fármacos es mediante el uso de la nanotecnología utilizando matrices poliméricas. Para la generación de nanopartículas poliméricas, el método de nanoprecitación es una opción interesante, ya que es simple, rápido, escalable y utiliza materiales poco tóxicos. Sin embargo, su principal limitante es la facilidad con que se generan agregados. El objetivo de este trabajo es encontrar las condiciones para la generación de nanopartículas poliméricas de reducido tamaño (menores a 150 nm), con distribución de tamaños monodispersa y monomodal, en un solo paso, de forma reproducible y sin la necesidad de utilizar filtros. La primera parte de este trabajo corresponde al desarrollo experimental para encontrar las condiciones adecuadas de producción. Aquí, se busca desarrollar un protocolo para obtener una población de nanopartículas monodispersa a partir de los polímeros Eudragit® RS, Eudragit® RL y policaprolactona, polímeros de propiedades variadas. Esto permitirá tener un mayor espectro de nanovehículos disponibles para encapsular fármacos con propiedades fisicoquímicas diversas. La segunda parte de este trabajo emplea la química computacional, específicamente la dinámica molecular, para realizar modelos que permitan comprender el fenómeno en la escala de átomos y moléculas, difícil de observar con los equipos disponibles. De este modo, se desarrolla un modelo de policaprolactona Coarse Grain para dinámica molecular que permite realizar simulaciones en tiempos acotados y ofrezca la posibilidad de complejizarse sin elevados costos computacionales. Dentro de los principales hallazgos de este trabajo, se encuentra la generación de nanopartículas monodispersas de polímeros hidrofóbicos, con estructuras variadas a través de la sistematización diferentes estrategias. En lo que respecta a la dinámica molecular, el modelo Coarse Grain de policaprolactona precipita en medio acuoso y es capaz de reducir el tiempo de simulación 20 veces. Este trabajo logra generar de forma rápida y reproducible un espectro de nanovehículos monodispersos para futuras aplicaciones, además de facilitar el diseño de nuevas formulaciones considerando el protocolo establecido. Estas nanopartículas serían útiles para realizar posteriores estudios biológicos con mayor trazabilidad / In the last few years, most innovative drugs produced by the pharmaceutical industry exhibit aqueous solubility problems, impairing their formulation and reducing their bioavailability. An option for drug delivery is the use nanotechnology based on polymeric matrices. For the generation of these nanoparticles, the nanoprecipitation method is an interesting option, being simple, fast, scalable and susceptible to formulate using less toxic materials. Nevertheless, the main limitation of this technique is the nanoparticle tendency to aggregate. The aim of this work is, firstly, to find the conditions for the generation of polymeric nanoparticles of reduced size (less than 150 nm), in a single step, with a monodisperse and monomodal size distribution, and without the use of filters. We used the polymers Eudragit® RS, Eudragit® RL and polycaprolactone (polymers with different physicochemical characteristics), to obtain a wide spectrum of nanoparticles for drug encapsulation. Secondly, to understand the process at a molecular and atomic scale (both difficult to observe with the available equipment), we explored the use of computational chemistry, specifically molecular dynamics. Thus, a polycaprolactone molecular dynamics Coarse Grain model was developed to simulate in short time lapses, and with the potential to enhance the complexity without high computational costs. Among the principal findings of this thesis, conditions for monomodal nanoparticles of hydrophobic polymers were found, with diverse structures through the systematization of different strategies. Regarding molecular dynamics, the polycaprolactone Coarse Grain model showed the polymer precipitation in aqueous medium and was capable of reducing the simulation time 20-fold. These findings could be used in formulating nanoparticles that could allow achieving more traceable biological studies

Unidad de práctica para optar al título de Químico Farmacéutico / Las características sensoriales son un punto clave en el potencial de venta y aceptación de productos cosméticos, teniendo incluso la misma importancia para los consumidores que su seguridad y eficacia. Estas características se ven influenciadas por diversos factores, entre ellos las materias primas utilizadas en la formulación y fabricación del producto, en el presente trabajo se evaluó la influencia de dos tipos de materias primas en las características sensoriales de emulsiones aceite en agua (o/w), emulgentes y agentes de consistencia. Entre los emulgentes y agentes de consistencia comercializados en Chile se seleccionaron nueve y se evaluó el impacto de cada uno de ellos en las características sensoriales de una emulsión básica o/w formulada con ingredientes que tienen mínima influencia en estas mismas. La evaluación se hizo utilizando dos concentraciones diferentes para cada una de las materias primas elegidas, las emulsiones obtenidas fueron diferentes debido al cambio de emulgente o agente de consistencia, o a la concentración utilizada en cada una de ellas. Los resultados de esta evaluación sugieren que el tipo y cantidad de los emulgentes y agentes de consistencia tienen influencia en las características sensoriales de emulsiones o/w. A partir de estos resultados y utilizando una fórmula común se desarrolló una línea de emulsiones con distintas finalidades siendo la principal diferencia entre ellas el emulgente elegido para cada una y la concentración de agente de consistencia utilizada. Dentro de la línea desarrollada hay dos cremas de rostro (una hidratante y otra nutritiva), una leche de limpieza, una crema de cuerpo y una crema de manos, todas con diferentes texturas y perfil sensorial. En los productos para rostro la principal diferencia que se puede percibir es que la crema hidratante es liviana y entrega sensación de frescura, la nutritiva es suave y no deja sensación “pesada” en la piel y la leche de limpieza es ligera, suave y de baja viscosidad, por otro lado, la crema de manos es de rápida absorción y deja la piel muy suave, y la de cuerpo es de fácil aplicación, menor suavidad y deja algo de sensación grasa. Todas estas diferencias se atribuyeron principalmente al emulgente utilizado para cada producto y a la cantidad de agente de consistencia incorporado en la fórmula. Finalmente se diseñó un método de evaluación sensorial para evaluar las emulsiones que desarrolla Laboratorio Petrizzio. Este método se implementó utilizando la línea de emulsiones desarrolladas. El desarrollo se basó en los métodos Spectrum Descriptive TM Analysis y Check-All-That-Apply y consiste en evaluar la emulsión en cuatro etapas: en la primera etapa se evalúa su apariencia en cuanto a aspecto y aroma, mientras que en la segunda se evalúan las características sensoriales al esparcirlo sobre la piel (suavidad, extensibilidad, absorción, sensación grasa, brillo y sensación sobre la piel), la tercera evalúa la sensación del producto inmediatamente después de su completa “absorción” (suavidad, sensación grasa, deslizamiento, aroma y tipo de residuo) y la cuarta etapa se realiza 10 minutos después de la “absorción” (suavidad, sensación grasa, deslizamiento y tipo de residuo), respectivamente

Unidad de práctica para optar al título de Químico Farmacéutico / Esta práctica se realizó en Laboratorio Centrovet Ltda., ubicado en Avda. Los Cerrillos # 602, comuna de Cerrillos, Santiago. El trabajo desempeñado durante la práctica en el Laboratorio Centrovet Ltda. se realizó en dos etapas, pasando por los dos departamentos del Área de Investigación y Desarrollo Farmacéutico: Investigación y Desarrollo Analítico e Investigación y Desarrollo Galénico. En el Departamento de Investigación y Desarrollo Analítico se trabajó en la implementación de una metodología bioanalítica para cuantificar el contenido de deltametrina en tejido de salmón. En primer lugar, se adquirieron las destrezas necesarias para manejar los equipos que el laboratorio puso a disposición para realizar los análisis. Se determinaron los límites de detección (LOD) y cuantificación (LOQ) de deltametrina en soluciones fortificadas con cantidades conocidas del analito mediante HPLC UV-Vis (High Performance Liquid Chromatography). De acuerdo a información previamente recopilada, se probaron diversos métodos de limpieza y extracción del principio activo a partir de matriz de tejido de salmón fortificado con cantidades conocidas de deltametrina, con el fin de evaluar la recuperación obtenida con cada protocolo de extracción. Se probó también la limpieza con cuatro columnas de extracción en fase sólida, de las cuales ninguna entregó una recuperación del analito igual o mayor al 70%, porcentaje mínimo exigido para poder realizar estudios de depleción. Se hicieron pruebas de limpieza con el método QUECHERS cuyos resultados mostraron amplias señales interferentes a lo largo de todo el cromatograma. Por último, se realizaron extracciones con diferentes solventes con posterior limpieza con NaCl, encontrando los mejores resultados a partir de la extracción con acetato de etilo, que permitió visualizar el peak de deltametrina a altas concentraciones, pero no se logró obtener la separación de peaks para concentraciones cercanas al límite de cuantificación. En conclusión, a pesar de que la mayoría de los métodos ensayados no proporcionó buenos resultados, queda abierta la posibilidad para que se realicen investigaciones a futuro a partir de la extracción con acetato de etilo con posterior limpieza con NaCl. La segunda parte de la práctica se realizó en el Departamento de Investigación y Desarrollo Galénico. Se trabajó en la realización de pruebas preliminares para el desarrollo de una formulación inyectable de amoxicilina trihidrato con clavulanato de potasio en suspensión como forma farmacéutica multidosis de uso veterinario orientada al tratamiento antibiótico por vía intramuscular de vacas que padecen mastitis. Se estudiaron las características y propiedades fisicoquímicas de un producto de referencia presente en el mercado. Posteriormente se elaboraron varias formulaciones de prueba con diferentes excipientes para evaluar de forma preliminar las propiedades fisicoquímicas obtenidas con cada uno y con la variación de sus concentraciones, con el fin de acercarse lo más posible al producto de referencia. Se realizaron primeramente mediciones del coeficiente de sedimentación y la resuspendibilidad de las formulaciones elaboradas. Esto permitió descartar excipientes y determinar la cantidad apropiada de otros. Luego se realizaron más pruebas variando el vehículo de las formulaciones para medir nuevamente coeficiente de sedimentación y resuspendibilidad, determinar volumen y velocidad de sedimentación y además realizar pruebas de viscosidad y jeringabilidad. Se seleccionaron las formulaciones que mostraban las mejores propiedades fisicoquímicas y con ellas se elaboraron tres lotes de investigación para ser almacenados en tres condiciones de estantería diferentes: 25°C y 60% de humedad, 40°C y 75% de humedad (estabilidad acelerada) y 5°C sin control de humedad como estudio de estabilidad adicional, ya que el producto de referencia se almacena bajo esas condiciones. Estos estudios demoran seis meses, razón por la que al término de la práctica aún no se encontraban disponibles los resultados. En base a todas las pruebas realizadas se pudo concluir cuales fueron los excipientes que otorgaron las propiedades deseadas a la formulación. El uso de Waglinol® como vehículo contribuyó de forma importante en la obtención de una viscosidad apropiada para la inyectabilidad y jeringabilidad del producto en comparación con Novamol®

Memoria para optar al título de Químico Farmacéutico / Buddleja globosa Hope es una planta nativa de Chile que ha demostrado efectos analgésicos, antioxidantes, antiinflamatorio, antibacterianos y antifúngicos. En la Facultad de Ciencias Químicas y Farmacéuticas de la Universidad de Chile se han realizado estudios que comprueban su actividad analgésica, antiinflamatoria y antioxidante. Además se han evaluado preparados farmacéuticos (crema y gel) en el tratamiento de eritrodisestesia palmo-plantar secundaria a terapia antineoplásica y radioepitelitis. Con estos antecedentes se propone la elaboración de un colutorio a base de un extracto de B. globosa para el tratamiento de mucositis oral, una enfermedad inflamatoria resultante de la terapia contra el cáncer, cuya incidencia es del 40-90% y se manifiesta como lesiones inflamatorias y/o ulcerativas del tracto oral y/o gastrointestinal. Este efecto secundario puede no sólo comprometer la salud de los pacientes que la presentan, sino también, la terapia a la que están sujetos. Hasta hoy no existe ningún producto aprobado para su uso en mucositis oral que haya demostrado eficacia en su prevención y/o tratamiento. El objetivo general de este trabajo consiste en estandarizar un extracto alcohólico de hojas de B. globosa y evaluar mediante un ensayo preclínico la efectividad de un colutorio a base de dicho extracto estandarizado en sus componentes activos. Para la elaboración del extracto etanólico semipurificado (EMAT) se utilizó material vegetal (hojas) recolectado en la Facultad de Ciencias Agronómicas de la Universidad de Chile, Santiago. Con el material seco y molido se realizaron extracciones seriadas con solventes de polaridad creciente (hexano, diclorometano y etanol). La valoración de EMAT y colutorio se realizó por cromatografía líquida de alta eficiencia (CLAE) cuantificando los metabolitos verbascósido y 7-O-glucósido de luteolina mediante curvas de calibración elaboradas con los respectivos patrones. Se evaluó la estabilidad de EMAT y colutorio en estufa a 40°C y a temperatura ambiente. Se realizó un estudio in vivo con Ratas hembras Sprague-Dawley, se estudiaron 7 grupos (control sano, control de mucositis, tratamiento de referencia (glutamina), colutorio al 1% EMAT vía oral, colutorio 5%EMAT vía oral, colutorio 1% EMAT vía tópica y colutorio 5% EMAT vía tópica) evaluando grado de mucositis, peso corporal y consumo de alimento. Además, se realizaron análisis histológicos a muestras de lengua. La metodología CLAE permitió cuantificar los componentes principales (verbascósido y 7-O-glucósido de luteolina) en EMAT (90,58± 1,377 ppm y 9,823± 0,131 ppm) y en las dos formulaciones elaboradas del colutorio, al 1% en EMAT (80,37± 4,454 ppm y 7,068± 0,3942 ppm) y al 5% en EMAT (325,1±9,668 ppm y 38,42± 1,367 ppm) Con respecto a la estabilidad química de los compuestos activos del colutorio, se estableció que se produce degradación, llegando a un 8,09% de verbascósido al tercer mes en estufa a 40°C y 18,96% en el caso de 7-O-glucósido de luteolina. Mientras que en EMAT la concentración del verbascósido fue un 77,63% al cabo de tres meses en estufa a 40°C y el 7-O-glucósido de luteolina de un 82,24% respecto a la concentración inicial. El colutorio a base de EMAT al ser un producto estandarizado en sus compuestos activos asegura la reproducibilidad lote a lote, la trazabilidad de la composición química del producto y por ende su acción farmacológica. En el estudio in vivo no se observan signos físicos de desarrollo de mucositis oral en ningún grupo y no se observan diferencias estadísticamente significativas en el peso y consumo de alimento entre los grupos estudiados. Sin embargo, en el análisis histológico de mucosa lingual revela diferencias entre los grupos, principalmente en el grosor epitelial que se ve más delgado en los grupos de control de mucositis y tratamiento de referencia, no así en los grupos tratados con colutorios que se asemejan más al control sano. En base a los resultados obtenidos en el estudio histológico, se encuentran evidencias que los colutorios al 1% y 5% en EMAT, tanto por vía oral como tópica, podrían ser efectivos en el tratamiento de la mucositis oral inducida por busulfán / Buddleja globosa Hope is a native plant from Chile that has shown analgesic, antioxidant, anti-inflammatory, antibacterial and antifungal effects. In the Facultad de Ciencias Químicas y Farmacéuticas de la Universidad de Chile, studies that verify its analgesic, anti-inflammatory and antioxidant activity have been carried out. In addition, pharmaceutical formulations (cream and gel) have been evaluated in the treatment of palmar-plantar erythrodysesthesia secondary to antineoplastic therapy and radioepithelitis. With this background it is proposed the development of a mouthwash based on an extract of Buddleja globosa Hope for the treatment of oral mucositis, an inflammatory disease resulting from cancer therapy. Oral mucositis’ incidence is 40-90% and is manifested as inflammatory and/or ulcerative lesions of the oral and/or gastrointestinal tract. This side effect may not only compromise the health of the patients presenting it, but also the therapy to which they are subject. To the date there is no approved product in the treatment and/or prevention of oral mucositis that has been demonstrated efficacious. The general objective of this work is to standardize an alcoholic extract of leaves of Buddleja globosa Hope and to evaluate, by a preclinical test, the effectiveness of a mouthwash based on this standardized extract in its active components. For the elaboration of fractionated ethanolic extract (EMAT) plant material (leaves), collected in the Facultad de Ciencias Agronómicas de la Universidad de Chile, Santiago, was used. With the dry and milled material, serial extractions were carried out with increasing polarity solvents (hexane, dichloromethane and ethanol). The analysis of the extract and mouthwash was performed by HPLC methodology, quantifying the metabolites verbascoside and luteolin 7-O-glucoside using calibration curves elaborated with the respective standards. Stability of the extract and mouthwash was evaluated in an oven at 40 ° C and at room temperature. An in vivo study was performed with 7 groups of female Sprague-Dawley rats (healthy control, mucositis control, standard treatment (glutamine), mouthwash 1% EMAT orally, mouthwash 5% EMAT orally, mouthwash 1% EMAT topically and mouthwash 5% EMAT topically) evaluating the degree of mucositis, body weight and food intake. In addition, histological analyzes were performed on tongue samples. The HPLC methodology allowed quantification of the major components (verbascoside and luteolin 7-O-glucoside) in EMAT (90.58 ± 1.377 ppm and 9.823 ± 0.131 ppm) and in the two formulations of the mouthwash, 1% in EMAT (80, 37 ± 4.454 ppm and 7.068 ± 0.3942 ppm) and 5% in EMAT (325.1 ± 9.668 ppm and 38.42 ± 1.367 ppm) Regarding the chemical stability of the active compounds of the mouthwash it was established that degradation occurs, reaching 8.09% verboscoside at the third month in an oven at 40 ° C and 18.96% in the case of luteolin 7-O- glucoside, while in the dry extract EMAT the concentration of verbascoside was 77.63% after three months in a stove at 40 ° C and luteolin 7-O-glucoside of 82.24% in relation to the initial concentration. The EMAT-based mouthwash as a standardized product concerning its active compounds ensures batch-to-batch reproducibility, traceability of the chemical composition of the product and thus its pharmacological action. In the in vivo study no physical signs of oral mucositis development were observed in any group and no statistically significant differences were observed in weight and feed intake among the groups studied; however, the histological analysis of lingual mucosa reveals differences between them, mainly in the epithelial thickness that was thinner in the control group of mucositis and standard treatment group, but not in the ones treated with mouthwashes, where a resemble to the healthy control group was observed. Based on the results obtained in the histological study, there is evidence that 1% and 5% mouthwashes in EMAT, both orally and topically, could be effective in the treatment of oral mucositis induced by busulfan / 31/12/2018

La vía de administración oral de fármacos es la más utilizada para lograr efectos sistémicos. Aproximadamente el 90% de todos los fármacos utilizados para este fin son administrados por esa vía. La respuesta terapéutica de un fármaco depende normalmente de una concentración adecuada del mismo, la cual se debe alcanzar y mantener en el sitio de acción. Numerosos principios activos de interés fármacoterapéutico presentan baja biodisponibilidad oral, debido principalmente a su baja solubilidad acuosa, entre los cuales se encuentra el Meloxicam, un antiinflamatorio no esteroideo usado en el tratamiento de la osteoartritis y otras enfermedades articulares. Posee mejor tolerancia gástrica disminuyendo las reacciones adversas frente a otros antinflamatorios motivo por el cual se utiliza con mayor frecuencia en patologías crónicas. Para poder mejorar su biodisponibilidad oral, en esta tesis se planteó la utilización de Dispersiones Sólidas como una estrategia farmacotécnica para mejorar la velocidad de disolución del fármaco. En el capítulo I se realiza una introducción sobre la importancia de las propiedades de los fármacos frente a su biodisponibilidad oral. Se describen las características de las Dispersiones Sólidas, del Meloxicam y del Poloxamer 188 utilizado para su obtención. Se incluye una extensa revisión bibliográfica que respalda el trabajo. En el Capítulo II se presentan todos los materiales utilizados en las distintas etapas de desarrollo. Asimismo, se exponen las técnicas empleadas para caracterizar las muestras obtenidas y los métodos utilizados en su obtención. En el Capítulo III se detalla la obtención de las Dispersiones Sólidas por el método de fusión. Se presentan las caracterizaciones fisicoquímicas, farmacéuticas y fisicomecánicas de las mismas y su comparación con las Mezclas Físicas obtenidas de ambos componentes en iguales proporciones. A partir de los datos obtenidos se sacan las conclusiones. En el capítulo IV se detalla la obtención de las Dispersiones Sólidas por el método de Atomización que incluye una introducción bibliografía. Se explican los pasos seguidos para seleccionar las condiciones operativas óptimas para el método teniendo en cuenta las características de los compuestos utilizados. Se detallan las caracterizaciones fisicoquímicas y farmacéuticas comparando estos resultados con muestras obtenidas por el método de fusión. Además se describe la incorporación de las muestras obtenidas en la Forma Farmacéutica Cápsulas comparando los perfiles de disolución con otra del Mercado Farmacéutico. Por último se discuten los resultados obtenidos y se presentan las conclusiones correspondientes. En el Capítulo V a partir de las conclusiones parciales se presentan las conclusiones generales de esta tesis, junto a los principales aspectos a considerar en trabajos futuros. / Oral drug administration is the most frequently used method to attain systemic effects. Approximately 90% of all drugs are orally administered. The therapeutic response to a drug usually depends on its correct concentration, which must be achieved and maintained in the action site. Numerous active pharmaceutical ingredients (API) show low oral bioavailability mainly due to their low solubility in water, such as Meloxicam. Meloxicam is a non-steroid anti-inflammatory used in the treatments for osteoarthritis and other joint disorders. Meloxicam has a better gastric tolerance decreasing adverse reactions compared to other anti-inflammatory drugs, which is why it is more widely used for treating chronic pathologies. In order to improve its oral bioavailability, this thesis poses solid dispersions as a technological strategy to improve the drug’s dissolution rate. On chapter I there is an introduction about the importance of drug properties against its oral bioavailability. The features/characteristics of the various types of solid dispersions and the methods used to obtain them are described on this chapter as well. In addition, properties of Meloxicam and Poloxamer 188 (a polymer used in formulations) are presented. An extensive bibliographic review is included. On chapter II all the materials used during the various stages of development are presented. Additionally, the techniques applied to characterize the obtained samples as well as the obtention methods are described. Chapter III details the development of Meloxicam-Poloxamer solid dispersions through the fusion/solidification method. Their physicochemical, pharmaceutical and physicomechanical characterizations are presented and analyzed. In addition, a comparison with the corresponding physical mixtures is given. From the collected data it can be concluded that the increase of the drug’s rate dissolution from solid dispersions is due to the humectant effect of Poloxamer. Chapter IV describes the development of solid dispersions through spray drying and also includes a bibliographical review. The steps that were followed to select optimum operating conditions are explained, considering the specific features of the system Meloxicam-Poloxamer and the challenge of working at low temperatures without organic solvents. The physico-chemical and pharmaceutical characterizations are detailed, comparing these results to those of the samples obtained through the fusion method. In addition, the incorporation of the obtained solid dispersions under the pharmaceutical form “capsules” is described, contrasting the dissolution profiles against other capsule formulations available in the pharmaceutical market. Finally, the results are discussed. It is concluded that the solid dispersions obtained through spray drying enhance even more Meloxicam’s dissolution rate due to the carrier’s humectant effect and the decrease in particle size. The same behavior is observed for the formulations added in the prepared capsules. On chapter V and from the partial conclusions, general conclusions of this thesis are presented along with the main aspects to be considered in future works.

Unidad de práctica para optar al título de Químico Farmacéutico / Autor no autoriza el acceso a texto completo de su documento / Las normas GMP para productos medicinales, de acuerdo a la OMS y a la legislación en la materia de la Unión Europea se encargan de asegurar que los productos farmacéuticos sean consistentemente producidos y controlados en base a los criterios de calidad apropiados para su uso y como lo requieren sus especificaciones de diseño. Estas normas ayudan a evitar la contaminación cruzada, la confusión y la variabilidad en los procesos, además de contribuir a la trazabilidad en la fabricación. Una parte importante de las normas GMP se centra en las validaciones. Cada etapa considerada crítica dentro del proceso de manufactura de un producto debe estar validada. Para asegurar, con un alto grado de confianza, que el producto terminado cumpla con todas las especificaciones de calidad previstas en su diseño de manera reproducible. Para la validación de un proceso de fabricación se requiere, previamente, contar con: validaciones de metodologías analíticas, validaciones de limpieza de equipos, validaciones de sistemas de apoyo crítico, calificación de equipos de fabricación, entre otras. A su vez, la validación de un proceso de fabricación es un requisito para desarrollar los estudios de bioequivalencia de un medicamento. La presente unidad de práctica optativa reúne todo el trabajo estadístico, documental y empírico que se llevó a cabo, acorde a las exigencias vigentes de la entidad regulatoria nacional, para validar el proceso de fabricación del producto Montelukast Comprimidos Recubiertos 10 mg. Esta validación, de tipo concurrente, se realizó considerando tres lotes productivos fabricados de forma consecutiva en el Área de Producción de Sólidos de Laboratorios Saval