Unidad de práctica para optar al título de Químico Farmacéutico / Autor no autoriza el acceso a texto completo de su documento / Este informe da cuenta de la validación concurrente del proceso lote sobre lote, en máquinas envasadoras con sistema Blow Fill & Seal (BFS). El trabajo fue desarrollado en planta de producción de Laboratorio Fresenius Kabi. Las áreas involucradas en este trabajo son Producción, Control de Calidad y Aseguramiento de Calidad. El proceso lote sobre lote tiene como objetivo no detener las máquinas envasadoras durante los cambios de lote, aumentando la eficiencia y eliminando los desperdicios que implica. El objetivo de esta actividad es validar el proceso lote sobre lote en las 3 máquinas envasadoras, y se pretende demostrar que el producto envasado en proceso lote sobre lote no sufre modificaciones fisicoquímicas ni riesgo microbiológico, cumpliendo con las especificaciones de calidad establecidas. La validación del proceso se realizó en 3 máquinas por separado, identificadas como BottelPack 360-094, Weiler 640-034 y Weiler 603-041. En todas ellas, la validación se llevó a cabo en 3 lotes consecutivos acorde al protocolo de validación, en los que se esperaban resultados conforme a las especificaciones y objetivos establecidos. Previamente se realizó un análisis de riesgo donde participaron todas las áreas involucradas con el proceso, y se realizaron las acciones preventivas acordadas. Previo a la validación se capacitaron a todos los operadores involucrados en los tres turnos de producción, con el fin de asegurar la calidad del producto y el cumplimiento de GMP; se realizaron reuniones informativas e instancias de consultas para minimizar la posibilidad de algún error y así asegurar el correcto cumplimiento de esta validación. Con las actividades realizadas se demostró que el producto no sufre alteraciones fisicoquímicas, que no existe riesgo microbiológico y por ende se da por validado el proceso lote sobre lote en máquinas BFS

Memoria para optar al título de Químico Farmacéutico / El uso de formulaciones como los microgeles es una alternativa para vehiculizar moléculas complejas, por ejemplo, fármacos sensibles al medio externo, tóxicas o de baja biodisponibilidad. En teoría, es posible controlar la liberación de fármacos desde microgeles coencapsulando partículas superparamagnéticas que, al liberar calor después de ser sometidas a radiación electromagnética, alteran la estructura polimérica del microgel y promueven la liberación de otros analitos coencapsulados. Para conocer el comportamiento de microgeles ante una respuesta térmica generada a partir de un estímulo magnético proponemos desarrollar un sistema de liberación de analitos basado en microgeles de alginato de calcio que incluyen analitos lipofílicos vehículizados y nanopartículas de hierro (que liberan calor al ser expuestas a campos magnéticos alternos). Para ello, se desarrolló un equipo para aplicar campos magnéticos oscilantes sobre las formulaciones. Adicionalmente, estas formulaciones se caracterizaron en términos de estabilidad (térmica y mecánica) y de movilización frente a un estímulo magnético / The use of formulations such as microgels is an alternative to vehiculize complex molecules, for example, drugs sensitive to the external environment, toxic drugs or with low bioavailability. In theory, it is possible to control the release of drugs from microgels by coencapsulating superparamagnetic particles which, at releasing heat after being subjected to electromagnetic radiation, may modify the polymeric structure of the microgel and promoting the release of other coencapsulated analytes. To know the behavior of microgels to a thermal response generated from a magnetic stimulus, we propose to develop a drug/analyte release formulation based on calcium alginate microgels that include lipophilic analytes and iron nanoparticles that release heat when been exposed to magnetic fields. For that, an equipment to apply oscillating magnetic fields to the formulations, was developed. Additionally, those formulations where characterized in terms of thermical and mechanical stability / Proyecto FONDECYT 11121481, 1161450, 1140759 y FONDAP 1513001

El objetivo de la presente tesina es el de ofrecer las herramientas claves para la Optimización de la Producción dentro del área de empaque -una de las dos grandes áreas que existe en una industria farmacéutica-; a través de la minimización de costos, es decir, la reducción de mermas de materiales de empaque que se originan normalmente en un proceso productivo. La industria farmacéutica tiene a su cargo una variedad de productos, desde medicamentos hasta cosméticos. La empresa en estudio sólo se dedica a la fabricación y empacado de productos farmacéuticos, brindando también servicios de fabricación y/o empaque a laboratorios transnacionales. Para llevar a cabo el presente trabajo se describe, primeramente, el marco general de la empresa, para luego dar a conocer el área en estudio: el Área de Acondicionado o Empaque, con el fin de introducir al lector al sistema de trabajo que allí se desarrolla. Se explica las funciones y relaciones internas que tiene dicha área. Para tener una idea de la cantidad de documentos que se maneja en el proceso de acondicionado se presenta el flujograma correspondiente. Seguidamente, se construye los diversos tipos de Diagramas de Análisis de Procesos que existe según línea de producción. Para elegir los productos a los cuales se determinarán los porcentajes de merma del material de empaque, se efectúa una selección previo análisis ABC según las ventas anuales acumuladas del año 2001. Estas mermas surgen del material previamente loteado o impreso con lote y expira que ha sobrado en las diferentes líneas de acondicionado o empacado. Con el formato de Control de Mermas adjunto en cada lote de producto terminado se obtiene el cuadro estadístico de mermas, según material y línea de producción. Como alternativas de solución para la reducción de mermas se plantean los siguientes puntos: a) el ajuste de las fórmulas o estándares de acondicionado donde se indican los tipos y cantidades de material de empaque; b) la obtención de una máquina poco compleja para la impresión directa en línea de los productos acondicionados ya con el material de empaque; c) la implementación de un programa interconectado con las áreas de interés que ofrezca información en tiempo real y permita el control de los productos en proceso de producción. Finalmente, se presentan las conclusiones y recomendaciones, teniendo como principal conclusión que el sistema propuesto de control de productos en proceso proporciona una reducción de merma más exacta porque este programa es más completo ofreciendo un mejor seguimiento a la producción en todos sus campos del proceso productivo.

En el presente trabajo de tesis se realizó la validación concurrente del Proceso de Fabricación de tabletas recubiertas de Amoxicilina 500 mg de tal manera que se establezca una evidencia documentada de que el proceso es capaz de cumplir en forma consistente y repetitiva las especificaciones establecidas. Se realizó un protocolo de validación concurrente para lo cual se utilizaron tres lotes estándares consecutivos. A cada uno de ellos se les evaluó en las fases de granulado, compresión y recubrimiento. La fase de granulado se dividió en dos, la primera antes de la lubricación en la que se hicieron las pruebas de mezcla del principio activo y los excipientes, tamaño del granulado y densidad aparente. La segunda después de la lubricación en la que se hicieron las pruebas de mezcla del principio activo, excipientes y lubricante, tamaño del granulado, densidad aparente, ángulo de reposo y contenido de agua.100 En la fase de compresión se hicieron las pruebas de aspecto, dimensión, variación de pesos, concentración de principio activo, uniformidad de contenido de principio activo, disolución, desintegración, friabilidad, dureza y contenido de agua. En la fase de recubrimiento se hicieron las pruebas de aspecto, dimensión, variación de pesos, concentración de principio activo, uniformidad de contenido de principio activo, disolución y contenido de agua. Para la evaluación de pesos y dureza se utilizaron las gráficas de control X – R . Después de determinar las gráficas de control se calculó el índice de capacidad Cp y el índice Cpk en la que se pudo verificar que el proceso cumple con las especificaciones establecidas. / -- In the present study of thesis, a concurrent validation of the Process of Manufacture of tablets coated with 500 mg Amoxiciline was performed in order to establish a well documented evidence of a process capable of fulfill, in a consistent and repetitive way, the established specifications. A concurrent validation protocol was performed for which three consecutive standard batches were used. Everyone was evaluated in granulation, compression and coating phases. The granulation phase was divided in two, the first, before the lubrication, in which the trials of the compound of the active component, and the excipients, size of the granule and apparent density were performed. The second, after the lubrication, in which the trials of compound of the active component, excipients and lubricant, size of granule, apparent density, angle of rest, and content of water were performed. In the compression phase, trials of appearance, dimension, variation of weights, concentration of the active component, uniformity of the active component content, dissolution, desintegration, friability, hardness and water content were performed. In the coating phase, trials of appearance, dimension, variation of weights, concentration of the active component, uniformity of the active component content, dissolution and water content were performed. For weight and hardness evaluation X-R control graphics were used. After determining these control graphics, calculation of the Cp index of capacity and Cpk index were performed, verifying the fulfillment of the process with the established specifications. / Tesis

Dentro de la industria farmacéutica, el concepto de validación enmarca un concepto avanzado que trata de conseguir total dominio de la calidad. Si bien es cierto no aumenta la calidad, nos garantiza la fiabilidad y uniformidad de la misma. En el presente trabajo de tesis se realizó la validación concurrente del proceso de recubrimiento de tabletas de naproxeno sódico 550 mg en un equipo de recubrimiento automatizado modelo Accela Cota, obteniéndose una evidencia documentada de que el proceso de recubrimiento es capaz de cumplir en forma consistente y repetitiva las especificaciones establecidas durante todo el proceso. Se realizaron los análisis de validación para determinar durante tres lotes estándares consecutivos el cumplimiento de las especificaciones citadas en el proceso, los resultados obtenidos en base a la evaluación del producto terminado fueron para el primer lote una concentración de activo de 100,44%, para el segundo lote una concentración de activo de 100,33% y para el tercer lote una concentración de activo de 99,30% siendo la especificación evaluada el rango comprendido entre el 90% y el 110%; por lo tanto, los resultados obtenidos en base a la concentración de principio activo para los tres lotes se encuentran conformes. / Inside the pharmaceutical industry, the concept of validation frames an advanced concept that tries to obtain total domain of the quality. Though it is true it does not increase the quality, guarantees the reliability and uniformity of the same one. In the present work of thesis there carried out the competing validation of the process of covering tablet of naproxeno sodium 550 mg in an equipment of automated covering model Accela Cota, There being obtained a documented evidence of which the process of covering is capable of fulfilling in consistent and repetitive form the specifications established during the whole process. The analyses of validation were realized to determine during three standard consecutive lots the fulfillment of the specifications mentioned in the process. The results obtained on the basis of the evaluation of the finished product were for the first lot a concentration of assets of 100,44 %, for the second lot a concentration of assets of 100,33 % and for the third lot a concentration of assets of 99,30 % being the evaluated specification the range understood between 90 % and 110 %; therefore, the results obtained on the basis of the concentration of active principle for three lots are similar.

Dentro de la industria farmacéutica, el concepto de validación enmarca un concepto avanzado que trata de conseguir total dominio de la calidad. Si bien es cierto no aumenta la calidad, nos garantiza la fiabilidad y uniformidad de la misma. En el presente trabajo de tesis se realizó la validación concurrente del proceso de recubrimiento de tabletas de naproxeno sódico 550 mg en un equipo de recubrimiento automatizado modelo Accela Cota, obteniéndose una evidencia documentada de que el proceso de recubrimiento es capaz de cumplir en forma consistente y repetitiva las especificaciones establecidas durante todo el proceso. Se realizaron los análisis de validación para determinar durante tres lotes estándares consecutivos el cumplimiento de las especificaciones citadas en el proceso, los resultados obtenidos en base a la evaluación del producto terminado fueron para el primer lote una concentración de activo de 100,44%, para el segundo lote una concentración de activo de 100,33% y para el tercer lote una concentración de activo de 99,30% siendo la especificación evaluada el rango comprendido entre el 90% y el 110%; por lo tanto, los resultados obtenidos en base a la concentración de principio activo para los tres lotes se encuentran conformes. / -- Inside the pharmaceutical industry, the concept of validation frames an advanced concept that tries to obtain total domain of the quality. Though it is true it does not increase the quality, guarantees the reliability and uniformity of the same one. In the present work of thesis there carried out the competing validation of the process of covering tablet of naproxeno sodium 550 mg in an equipment of automated covering model Accela Cota, There being obtained a documented evidence of which the process of covering is capable of fulfilling in consistent and repetitive form the specifications established during the whole process. The analyses of validation were realized to determine during three standard consecutive lots the fulfillment of the specifications mentioned in the process. The results obtained on the basis of the evaluation of the finished product were for the first lot a concentration of assets of 100,44 %, for the second lot a concentration of assets of 100,33 % and for the third lot a concentration of assets of 99,30 % being the evaluated specification the range understood between 90 % and 110 %; therefore, the results obtained on the basis of the concentration of active principle for three lots are similar. / Tesis

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[ES] Los altos costes energéticos, las constantes medidas regulatorias aplicadas por las administraciones para mantener bajos los costes sanitarios, así como los cambios en la normativa sanitaria que se han introducido en los últimos años, han tenido un impacto significativo en la industria farmacéutica y sanitaria. El paradigma Industria 4.0 engloba cambios en el modelo productivo tradicional de la industria farmacéutica con la inclusión de tecnologías que van más allá de la automatización tradicional. El objetivo principal es lograr medicamentos más rentables mediante la incorporación óptima de tecnologías como la analítica avanzada. El proceso de fabricación de las industrias farmacéuticas tiene diferentes etapas (mezclado, secado, compactado, recubrimiento, envasado, etc.) donde una de las etapas más costosas energéticamente es el proceso de secado. El objetivo durante este proceso es extraer el contenido de líquidos como el agua mediante la inyección de aire caliente y seco en el sistema. Este tiempo de secado normalmente está predeterminado y depende del volumen y el tipo de unidades de producto farmacéutico que se deben deshidratar. Por otro lado, la fase de precalentamiento puede variar dependiendo de varios parámetros como la experiencia del operador. Por lo tanto, es posible asumir que una optimización de este proceso a través de analítica avanzada es posible y puede tener un efecto significativo en la reducción de costes en todo el proceso de fabricación. Debido al alto coste de la maquinaria involucrada en el proceso de producción de medicamentos, es una práctica común en la industria farmacéutica tratar de maximizar la vida útil de estas máquinas que no están equipados con los últimos sensores. Así pues, es posible implementar un modelo de aprendizaje automático que utilice plataformas de analítica avanzada, como la computación en la nube, para analizar los posibles ahorros en el consumo de energía. Esta tesis está enfocada en mejorar el consumo de energía en el proceso de precalentamiento de un secador de lecho fluido, mediante la definición e implementación de una plataforma de computación en la nube IIOT (Industrial Internet of Things)-Cloud, para alojar y ejecutar un algoritmo de aprendizaje automático basado en el modelo Catboost, para predecir cuándo es el momento óptimo para detener el proceso y reducir su duración y, en consecuencia, su consumo energético. Los resultados experimentales muestran que es posible reducir el proceso de precalentamiento en un 45% de su duración en tiempo y, en consecuencia, reducir el consumo de energía hasta 2.8 MWh por año. / [CAT] Els elevats costos energètics, les constants mesures reguladores aplicades per les administracions per mantenir uns costos assistencials baixos, així com els canvis en la normativa sanitària que s'han introduït en els darrers anys, han tingut un impacte important en el sector farmacèutic i sanitari. El paradigma de la indústria 4.0 engloba els canvis en el model de producció tradicional de la indústria farmacèutica amb la inclusió de tecnologies que van més enllà de l'automatització tradicional. L'objectiu principal és aconseguir fàrmacs més rendibles mitjançant la incorporació òptima de tecnologies com l'analítica avançada. El procés de fabricació de les indústries farmacèutiques té diferents etapes (mescla, assecat, compactació, recobriment, envasat, etc.) on una de les etapes més costoses energèticament és el procés d'assecat. L'objectiu d'aquest procés és extreure el contingut de líquids com l'aigua injectant aire calent i sec al sistema. Aquest temps de procediment d'assecat normalment està predeterminat i depèn del volum i del tipus d'unitats de producte farmacèutic que cal deshidratar. D'altra banda, la fase de preescalfament pot variar en funció de diversos paràmetres com l'experiència de l'operador. Per tant, podem assumir que una optimització d'aquest procés mitjançant analítiques avançades és possible i pot tenir un efecte significatiu de reducció de costos en tot el procés de fabricació. A causa de l'elevat cost de la maquinària implicada en el procés de producció de fàrmacs, és una pràctica habitual a la indústria farmacèutica intentar maximitzar la vida útil d'aquestes màquines que no estan equipats amb els darrers sensors. Així, es pot implementar un model d'aprenentatge automàtic que utilitza plataformes de analítiques avançades com la computació en núvol, per analitzar l'estalvi potencial del consum d'energia. Aquesta tesis està enfocada a millorar el consum d'energia en el procés de preescalfament d'un assecador de llit fluid, mitjançant la definició i implementació d'una plataforma IIOT (Industrial Internet of Things)-Cloud computing, per allotjar i executar un algorisme d'aprenentatge automàtic basat en el modelatge Catboost, per predir quan és el moment òptim per aturar el procés i reduir-ne la durada, i en conseqüència el seu consum energètic. Els resultats de l'experiment mostren que és possible reduir el procés de preescalfament en un 45% de la seva durada en temps i, en conseqüència, reduir el consum d'energia fins a 2.8 MWh anuals. / [EN] High energy costs, the constant regulatory measures applied by administrations to maintain low healthcare costs, and the changes in healthcare regulations introduced in recent years have all significantly impacted the pharmaceutical and healthcare industry. The industry 4.0 paradigm encompasses changes in the traditional production model of the pharmaceutical industry with the inclusion of technologies beyond traditional automation. The primary goal is to achieve more cost-efficient drugs through the optimal incorporation of technologies such as advanced analytics. The manufacturing process of the pharmaceutical industry has different stages (mixing, drying, compacting, coating, packaging, etc..), and one of the most energy-expensive stages is the drying process. This process aims to extract the liquid content, such as water, by injecting warm and dry air into the system. This drying procedure time usually is predetermined and depends on the volume and the kind of units of a pharmaceutical product that must be dehydrated. On the other hand, the preheating phase can vary depending on various parameters, such as the operator's experience. It is, therefore, safe to assume that optimization of this process through advanced analytics is possible and can have a significant cost-reducing effect on the whole manufacturing process. Due to the high cost of the machinery involved in the drug production process, it is common practice in the pharmaceutical industry to try to maximize the useful life of these machines, which are not equipped with the latest sensors. Thus, a machine learning model using advanced analytics platforms, such as cloud computing, can be implemented to analyze potential energy consumption savings. This thesis is focused on improving the energy consumption in the preheating process of a fluid bed dryer by defining and implementing an IIOT (Industrial Internet of Things) Cloud computing platform. This architecture will host and run a machine learning algorithm based on Catboost modeling to predict when the optimum time is reached to stop the process, reduce its duration, and consequently its energy consumption. Experimental results show that it is possible to reduce the preheating process by 45% of its time duration, consequently reducing energy consumption by up to 2.8 MWh per year. / Barriga Rodríguez, R. (2023). Optimization of Fluid Bed Dryer Energy Consumption for Pharmaceutical Drug Processes through Machine Learning and Cloud Computing Technologies [Tesis doctoral]. Universitat Politècnica de València. https://doi.org/10.4995/Thesis/10251/195847