In the intestinal epithelium, Wnt signaling drives the expression of the genes encoding
tyrosine kinase receptors EphB2 and EphB3 and represses the expression of their
membrane-tethered ligands, ephrin-Bs. Eph-ephrin interactions result in cellular
repulsion and are involved in boundary formation. The project of this thesis is to
understand the mechanism by which EphB−ephrin-B signals restrict cell positioning of
cell types (cell sorting) in the normal intestinal epithelium and suppress colorectal
cancer (CRC) progression beyond the earliest stages.
We have demonstrated that at the onset of CRC EphB receptors impair the expansion
of tumor cells through a mechanism dependent on E-cadherin–mediated adhesion. We
show that EphB-mediated compartmentalization restricts the spreading of EphB+ tumor
cells into ephrin-B1+ territories in vitro and in vivo. Our results indicate that CRC cells
must silence EphB expression to avoid repulsive interactions imposed by normal
ephrin-B1+ intestinal cells at the onset of tumorigenesis.
We have discovered that cell sorting is the outcome of two integrated mechanisms: cell
contraction/repulsion and differential cell adhesion. The latter is the driving force to
induce EphB/ephrin-B−mediated cell compartmentalization. We have developed in vitro
models to analyze the mechanisms that induce E-cadherin remodeling upon EphB
activation. We found RhoA, p120-catenin and the metalloproteinase ADAM10 as
downstream effectors of EphB signaling involved in the control of cell sorting in CRC
cells. / A l'epiteli intestinal, la ruta de senyalització Wnt indueix l'expressió dels gens que
codifiquen per als receptors tirosina kinasa EphB2 i EphB3 i reprimeixen la dels seus
lligands transmembrana, efrines de tipus B. Les interaccions Eph-efrina causen
repulsió cel·lular i estan implicades en la formació de fronteres entre compartiments.
La finalitat d'aquesta tesi és entendre el mecanisme pel qual la senyalització per
EphB−efrina-B restringeix el posicionament dels diferents tipus cel·lulars a l'epiteli
intestinal normal i suprimeix la progressió del càncer colorectal (CRC) en els primer
estadis.
Hem demostrat que, a l’inici del CRC, els receptors EphB restringeixen l'expansió de
les cèl·lules tumorals a través d'un mecanisme depenent d'adhesió intercel·lular a
través d’E-cadherina. En aquest treball es mostra in vitro i in vivo que la
compartimentalització mitjançada per la senyalització dels receptors EphB restringeix
l’invasió de les cèl·lules tumorals EphB+ als territoris efrina-B+. Aquests resultats
indiquen que les cèl·lules de CRC han de silenciar l’expressió d'EphB per evitar les
interaccions repulsives imposades per les cèl·lules intestinals normals efrina-B+
circumdants al començament del procés de tumorigènesi.
Hem pogut discernir que el reordenament cel·lular per senyals EphB−efrina-B és el
resultat de dos mecanismes integrats: la contracció/repulsió intercel·lular i l’adhesió
diferencial entre diferents poblacions cel·lulars. Aquesta última és la força principal que
condueix a la compartimentalització cel·lular mitjançada per EphB−efrina-B. Hem
desenvolupat models in vitro per analitzar els mecanismes que provoquen el
remodelament de la E-cadherina sota la senyalització per EphB. Presentem RhoA,
p120-catenina i ADAM10 com a efectors de la senyalització de la ruta EphB implicats
en el control de la compartimentalització cel·lular en el CRC.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:TDX_UPF/oai:www.tdx.cat:10803/35692 |
| Date | 10 September 2009 |
| Creators | Cortina Duran, Carme |
| Contributors | Batlle Gómez, Eduard, García de Herreros, Antonio, Universitat Pompeu Fabra. Departament de Ciències Experimentals i de la Salut |
| Publisher | Universitat Pompeu Fabra |
| Source Sets | Universitat Pompeu Fabra |
| Language | English |
| Detected Language | English |
| Type | info:eu-repo/semantics/doctoralThesis, info:eu-repo/semantics/publishedVersion |
| Format | 235 p., application/pdf |
| Source | TDX (Tesis Doctorals en Xarxa) |
| Rights | info:eu-repo/semantics/openAccess, ADVERTIMENT. L'accés als continguts d'aquesta tesi doctoral i la seva utilització ha de respectar els drets de la persona autora. Pot ser utilitzada per a consulta o estudi personal, així com en activitats o materials d'investigació i docència en els termes establerts a l'art. 32 del Text Refós de la Llei de Propietat Intel·lectual (RDL 1/1996). Per altres utilitzacions es requereix l'autorització prèvia i expressa de la persona autora. En qualsevol cas, en la utilització dels seus continguts caldrà indicar de forma clara el nom i cognoms de la persona autora i el títol de la tesi doctoral. No s'autoritza la seva reproducció o altres formes d'explotació efectuades amb finalitats de lucre ni la seva comunicació pública des d'un lloc aliè al servei TDX. Tampoc s'autoritza la presentació del seu contingut en una finestra o marc aliè a TDX (framing). Aquesta reserva de drets afecta tant als continguts de la tesi com als seus resums i índexs. |
Page generated in 0.0315 seconds